Centre de recherche en cancérologie - Lyon

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux. De nombreux arguments épidémiologiques et biologiques indiquent que les œstrogènes jouent un rôle clef dans la prolifération et le potentiel métastatique des cellules cancéreuses mammaires, via leur récepteur, ERα, qui est un facteur de transcription régulé par le ligand. Il existe également des isoformes du récepteur qui participent également aux actions des oestrogènes.
Etant donné leur rôle dans la cancérogenèse mammaire, les œstrogènes et leurs récepteurs représentent des cibles thérapeutiques majeures bien que les traitements soient souvent limités par l'apparition de phénomènes de résistance de novo et/ou acquise. Il apparaît donc extrêmement important de mieux préciser la physiopathologie des tumeurs hormono-dépendantes et en particulier le rôle joué par les différents acteurs de la signalisation hormonale. Notre équipe de recherche travaille principalement à décrypter les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la signalisation des œstrogènes, pour une meilleure compréhension de leur rôle dans la cancérogènes mammaire et dans l’échappement aux traitements hormonaux. Le but final étant le développement de nouveaux marqueurs et cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer du sein.

Les œstrogènes jouent un rôle essentiel dans le développement du sein normal et dans le développement et la progression du cancer du sein. Etant donné leur rôle dans la cancérogenèse mammaire, les œstrogènes et leurs récepteurs représentent des cibles thérapeutiques majeures des tumeurs du sein luminales. En effet la présence d’ERα constitue un marqueur pronostic du cancer du sein et occupe une position centrale dans le dispositif thérapeutique et le blocage de la signalisation oestrogénique est le principe de base de l’hormonothérapie pour le traitement des cancers hormono-dépendants. L’utilisation des anti-œstrogènes, bloquant l’activité du récepteur, et des anti-aromatases, inhibant la synthèse des estrogènes représentent une des avancées majeures dans le traitement de ces cancers. Cependant les traitements sont souvent limités par l'apparition de phénomènes de résistance de novo et/ou acquise, qui sont des problèmes cliniques majeurs. Il est donc primordial d’identifier les mécanismes moléculaires et/ou des nouveaux acteurs associés à la cancérogénèse, la progression tumorale et/ou la résistance pharmacologique des tumeurs luminales.

Les résultats de l’équipe des dernières années ont contribué à améliorer la compréhension des voies de signalisation des œstrogènes. En effet, nous avons montré que la méthylation, modification post traductionnelle du récepteur ERα, induit l’activation des voies non génomiques. Ces dernières conduisent notamment à l’activation des voies de signalisation comme la voie PI3K/Akt qui est largement impliquées dans la tumorigénèse et la résistance aux traitements. De plus, nous avons montré une dérégulation fréquente de cette signalisation dans les cancers du sein. Nous avons également étudié les mécanismes moléculaires médiés par l’isoforme du récepteur ERα, ERα36. Par épissage alternatif, ce variant tronqué possède une séquence unique en C-terminal qui a permis de générer des anticorps spécifiques de cet isoforme. Ce variant est un marqueur de résistance au tamoxifène.

Par ailleurs, nos travaux ont montré, in vitro et in vivo, que la protéine ZNF217 joue un rôle délétère en cancérogénèse mammaire. En particulier, dans un contexte ER+, nous avons identifié que ZNF217 est un nouveau partenaire de ERα conduisant ainsi à l’activation de la voie génomique et la résistance à l’hormonothérapie. Enfin, nos travaux récents révèlent que ZNF217 est également un nouveau bio marqueur pronostic du cancer du sein, en particulier dans les tumeurs luminales.

Le programme de recherche de l’équipe est basé sur l'utilisation de modèles cellulaires et animaux afin de préciser les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la signalisation des estrogènes et comment leur dérégulation contribue au développement et/ou à la progression du cancer du sein aussi bien qu'à la résistance à l’hormonothérapie. Des méthodes globales de génomique seront aussi utilisées pour identifier les gènes dérégulés dans les phénotypes tumoraux et résistants. En parallèle, en collaboration avec le service d’anatomopathologie du Centre Léon Bérard nous validerons si les nouveaux biomarqueurs identifiés peuvent constituer de nouveaux outils diagnostiques et/ou de nouvelles cibles thérapeutiques du cancer du sein. Notre projet qui implique des stratégies expérimentales complémentaires, a une vocation translationnelle. En effet, nous cherchons à cibler la voie non génomique des œstrogènes en utilisant des inhibiteurs de kinases et en produisant des ADCs afin de cibler ERα-36 à la surface des cellules tumorales.