Rien qu’en France, chaque année près de 50.000 nouveaux cas de cancers du sein sont diagnostiqués. Parmi ceux-ci, environ 10% se déclarent chez des femmes ayant une apparentée au premier degré (sœur, mère, fille) elle-même atteinte. Des études de population réalisées en particulier chez des jumeaux ont montré que le hasard, l’histoire hormonale ou l’environnement ne peuvent pas être seuls responsables de ces agrégations familiales.
Le cancer du sein survient suite à une accumulation d’une série d’altérations génétiques dans les cellules mammaires.
La composante génétique de la prédisposition au cancer du sein a été l’objet d’intenses investigations depuis une vingtaine d’années, ce qui a permis de mettre en évidence trois catégories d’allèles associés à différents niveaux de prévalence et de risques : des allèles rares à pénétrance élevée, des allèles un peu moins rares à pénétrance modérée, et des allèles communs à faible pénétrance.
Lien entre la fréquence allélique et le risque associé des variants génétiques prédiposant au cancer du sein.
L’identification des deux gènes majeurs de prédisposition BRCA1 et BRCA2 a permis de mettre en place des tests diagnostiques, grâce auxquels il est maintenant possible de dire à une femme si elle est porteuse d’une mutation BRCA ou non, c’est à dire si son risque de cancer du sein est multiplié par 8, s’il est intermédiaire ou s’il est celui de la population générale. De plus, l’identification de plus en plus de gènes de prédisposition et de facteurs génétiques ouvrent de nouvelles voies d’investigation pour mieux comprendre les mécanismes biologiques de la tumorigenèse mammaire. Cependant, malgré ces avancées majeures et les nombreux efforts déployés, seulement 30% du risque génétique est actuellement expliqué.
Fraction des cancers du sein familiaux expliqués par les gènes/allèles de prédisposition identifiés.
Notre équipe conduit plusieurs approches afin de mieux caractériser les altérations génétiques causales impliquées dans l’initiation et la progression des cancers du sein, et la formation de métastases. Nous participons à l’identification d’altérations génétiques somatiques dans les cancers du sein sporadiques en menant un programme consistant à séquencer complètement le génome des sous-types amplifiés pour HER2. Nous recherchons de nouveaux mécanismes d’inactivation des gènes BRCA1 et BRCA2 et de nouveaux allèles de prédisposition. Nous avons aussi caractérisé de nouvelles fonctions de BRCA1 dans la synthèse des acides gras et dans la traduction protéique et nous étudions l’implication de ces fonctions dans la prévention de la tumorigenèse mammaire. Enfin, nous mettons en place une étude, SToRM, dont l’objectif sera d’identifier des facteurs génétiques augmentant les risques de développer des métastases en utilisant notamment une approche pan-génomique.