Nicole Dalla Venezia, CR1 CNRS
Anne Vincent, CR1 CNRS
Estelle Dacheux, doctorante Centre Léon Bérard, Bâtiment Cheney D, 5ème étage
Notre groupe s’intéresse depuis plusieurs années aux fonctions de la protéine BRCA1. Cette protéine de 220kD a été initialement décrite comme une protéine exclusivement nucléaire qui était impliquée dans les processus de transcription et de réparation de l’ADN. Depuis ces dernières années, plusieurs laboratoires ont montré que BRCA1 est localisée dans le cytoplasme et nous avons montré qu’elle y exerce des fonctions susceptibles d’expliquer son activité onco-suppressive.
Par une recherche de protéines susceptibles d’interagir avec son domaine BRCT, nous avons identifié deux partenaires cytoplasmiques de la protéine BRCA1 : ACCA (Acétyl-CoA Carboxylase Alpha) qui est une enzyme clé de la lipogénèse, et PABP1 (PolyAdenylate Binding Protein 1) qui est une protéine de la traduction (Magnard C, Oncogene, 2002 ; Dizin E, J Biol Chem, 2006). Dans la continuité de ces travaux, nous développons actuellement deux axes principaux de recherche.
BRCA1 régule la synthèse lipidique via son interaction avec la forme phosphorylée d’ACCA
Nous avons montré que, par son interaction avec ACCA, BRCA1 régule négativement la synthèse lipidique des cellules. Des mutations familiales de BRCA1 abolissent l’interaction et conduisent à une stimulation de la synthèse des lipides. De plus, nous avons déterminé le site précis d’interaction de BRCA1 sur ACCA.
Nous cherchons à comprendre les conséquences de cette interaction sur le métabolisme lipidique cellulaire. Nous utilisons un anticorps développé au laboratoire spécifique de cette interaction pour déterminer si ACCA pourrait être un bio-marqueur des tumeurs du sein BRCA1. Nous cherchons à déterminer si la région d’ACCA qui interagit spécifiquement avec BRCA1 constitue une cible thérapeutique.
BRCA1 interagit avec PABP1 et contrôle la traduction cellulaire
Par son interaction avec PABP1, BRCA1 stimule la traduction globale de la cellule. A l’inverse, des mutations familiales de BRCA1 ont un effet délétère sur la formation et la fonction de ce complexe. Nous proposons un modèle selon lequel, par sa liaison à PABP1, BRCA1 fonctionne comme un facteur non canonique de la synthèse protéique et stimule la traduction d’ARNm spécifiques.
Par des approches moléculaires et cellulaires nous cherchons à déterminer la façon dont le complexe BRCA1/PABP1 stimule la traduction. Par une approche de puces à ADN nous recherchons les ARNm cibles de l’activité traductionnelle de BRCA1.
L’objectif de notre travail consiste à déterminer comment BRCA1 intervient dans les métabolismes lipidique et protéique, afin de mieux comprendre les conséquences fonctionnelles de son inactivation dans le processus tumoral.