Le groupe développe le concept des récepteurs à dépendance. Ces récepteurs possèdent en effet la propriété de ne pas être inactifs en absence de ligand, mais au contraire, d’induire un processus actif d’apoptose. Une vingtaine de récepteurs à dépendance est connu à ce jour et nous avons fait l’hypothèse que cette activité de récepteur à dépendance est cruciale tant pour le développement embryonnaire que pour la régulation de la tumorigenèse. (Mehlen et al., 2011, Nat Rev Cancer).

Initialement, nous avons proposé que cette fonction de récepteur à dépendance permet de déterminer la localisation/migration des cellules – par exemple neurones ou cellules endothéliales- en éliminant celles se développant dans des régions inappropriées (Thibert et al., 2003, Science; Mille et al., 2009, Nature Cell Biology; Castets et al., 2009, Dev Cell). Dans le contexte du cancer, notre hypothèse est que ces récepteurs seraient des suppresseurs de tumeurs qui limiteraient l'échappement tumoral en induisant l'apoptose des cellules tumorales se développant en dehors du champ d'accessibilité du ligand (Mazelin et al., 2004, Nature ; Castets et al., 2011, Nature). Nous avons démontré cette hypothèse pour certains récepteurs à dépendance, et nous avons montré qu’une large fraction des cancers produisent de manière autocrine les ligands de ces récepteurs à dépendance ce qui est un mécanisme conduisant à l’échappement tumoral (Fitamant et al., 2008, PNAS).

Cette dernière démonstration a permis de proposer que, dans ces cancers montrant à un gain de ligand, une stratégie thérapeutique pourrait consister à bloquer l’interaction ligand/récepteur. Nous avons pu apportés, pour deux couples récepteurs à dépendance/ligands, la preuve de concept chez l’animal, que l’interférence à l’interaction ligand/récepteur à dépendance est associé à l’inhibition de la croissance tumorale et/ou à la prévention de la progression métastatique (Delloye-Bourgeois et al., 2009, JEM; Delloye-Bourgeois et al., JNCI, 2009; Bouzas et al., JCI, 2010).

Le projet global des membres de l’équipe dans son ensemble a donc aujourd’hui deux facettes:
1) il vise d’abord à approfondir les connaissances des mécanismes moléculaires en aval de ces récepteurs et à mieux comprendre leur relevance tant au cours du développement embryonnaire que dans la progression tumorale.
2) il vise ensuite, et c’est en fait l’objectif principal d’accompagner le transfert vers la clinique du premier candidat-médicament issu élaboré par le laboratoire et la « spin-off » Netris-Pharma issue du laboratoire. L’objectif principal est l’entrée en phase I d’un premier candidat médicament TRAP-netrin ciblant le couple récepteur/ligand le plus étudié au laboratoire.