Les équipes

Groupe L Cova, D Durantel, F Zoulim

Projet : Dr Lucyna Cova (DR2 INSERM), Dr David Durantel (CR1 INSERM), et Pr Fabien Zoulim (PU/PH)

Les traitements des hépatites B ne permettent pas en général d’éradiquer le virus car une des formes de la réplication virale, l’ADNccc (covalently closed circular DNA), n’est pas ou très lentement éliminée. Une autre cause de l’échec thérapeutique est la résistance virale qui apparaît en cas de traitements prolongés. Une possibilité pour améliorer ces traitements pourrait consister à introduire un élément immuno-thérapeutique (vaccin thérapeutique ou autres stimulants de l’immunité innée et adaptative) dans une nouvelle combinaison. Pour pouvoir développer une telle approche, il est indispensable de comprendre comment le virus est capable d’inhiber la réponse immunitaire de l’hôte, notamment la réponse immunitaire innée.

Pendant de nombreuses années, le virus de l’hépatite B (HBV) a été considéré comme un virus invisible qui n’induisait pas de réponse interféron au cours de la phase aigue de l’infection contrairement aux virus HIV ou HCV. Notre laboratoire a montré qu’HBV était capable d’induire une réponse interféron dans un cadre expérimental de réplication forte et synchronisée (Lucifora et al., Hepatology 2010). Dans le cas d’une infection persistante, le virus est capable d’inhiber la réponse immunitaire naissante au niveau de la cellule infectée mais également de manière systémique. Ainsi le virus est capable d’installer une véritable immuno-tolérance à son égard qui contribue à la persistance virale.

Au laboratoire nous nous intéressons notamment à la phase précoce de l’infection car elle devrait nous permettre de déterminer quels sont les senseurs de l’immunité innée (PRR ; pathogen recognition receptors) impliqués dans la détection précoce du virus, les PAMPs (pathogen associated molecular patterns) responsable de la détection, et les voies de signalisation activées puis inhibées par le virus. L’inhibition très rapide au niveau de la cellule infectée et au niveau systémique implique qu’une ou plusieurs protéines virales va jouer un rôle très actif et efficace, et il nous faut comprendre les mécanismes moléculaires de cette inhibition afin de pouvoir la débloquer dans une stratégie thérapeutique. L’identification des voies de signalisation qui ne sont ni impliquées dans la détection du virus, ni ciblées par le virus, est également un objectif, car cela pourrait permettre de développer des agonistes activant ces voies qui pourraient permettre de rompre l’immuno-tolérance induite par le virus en phase chronique.

Une autre stratégie afin de rompre l’immuno-tolérance est de développer des vaccins thérapeutiques, basées sur l’injection d’ADN nu et de virus recombinant. Le laboratoire a une longue expérience dans la recherche et le développement d’un tel vaccin notamment en utilisant le modèle d’infection chronique du canard de Pékin par le DHBV (Rollier et al., Gastroenterology, 1999). L’équipe a évalué dans ce modèle l’efficacité de différentes combinaisons thérapeutiques associant des antiviraux avec des plasmides exprimant les protéines structurales virales et des vecteurs exprimant les cytokines (IL-2, IFN-gamma). Plus récemment une collaboration avec le groupe pharmaceutique Transgene est venue redynamiser cet effort de R&D et devrait se traduire à termes par des essais cliniques chez l’homme.

Afin de combiner le plus efficacement possible les éléments immuno-thérapeutiques avec les analogues de nucléos(t)ides (AN) qui sont utilisés à l’heure actuelle dans le traitement des hépatites B, il convient de déterminer comment la combinaison pourra être la plus efficace. Ainsi des études sur des cohortes de patients visent à déterminer si l’inhibition par les AN peut permettre de modifier l’équilibre qu’il existe entre réplication et inhibition des réponses immunitaires.

Enfin le laboratoire continue son effort de R&D de petites molécules à effet antiviral direct (ex : nouveaux analogues de nucleos(t)ides, anti-capsides, et molécules antisens (PNA)) ou indirect (agonistes des TLRs, molécules ciblant les modifications épigénétiques, et autres immunomodulateurs) pour compléter l’arsenal thérapeutique existant. Là encore les modèles cellulaires et animaux développés au laboratoire sont particulièrement intéressant pour les phases pré-cliniques de développement.


Figure présentant les axes de recherche concernant le développement de nouvelles approches thérapeutiques

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