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Projets

Nos travaux ont conduits à un certain nombre d’avancées dans le domaine des Bone Morphogenic Proteins-BMP et des cellules souches. En effet nous avons montré que: FLRG est un régulateur des Cellules souches (CS) hématopoïétiques en bloquant des molécules de la famille du TGFβ (Activine et certaines BMPs) ou directement en favorisant la régulation des CS par l’adhésion à la fibronectine- BMP4 seule régule l’ensemble de megacaryopoiese comme la TPO dont les effets sont majoritairement médié par la boucle autocrine BMP- Les chimiothérapies altèrent les relations CS/niche- dans la LMC Twist1 est un marqueur prédictif et acteur de la résistance- Dans le système épithélial nous avons développé une stratégie simple pour isoler les CS mammaires humaines et identifié le rôle clé de l’enzyme CD10 et des intégrines β1 dans leur régulation par leur niche- Le CD10 est un marqueur des cellules générant des sphères. 

 

Légende:
(A) Mammosphère obtenue à partir de tissu sain de réduction mammaires humaines.
(B) Immunomarquage de la Cytokeratine 14 d’une mammosphère humaine.
(C) Cellule souche hématopoïétique dans sa niche (source Internet Google Image).
(D) Organogenèse primitive à partir de cellules souches mammaires cultivées en matrigel. Structures en canaux et lobules. Coupe et marquage H&E d’un lobule.
(E) Colonies érythroïdes (haut) ou mégacaryocytaire (bas) dérivées de cellules souches hématopoïétiques humaines normales.

Résumé des projets

 
En terme clinique, il s’avère indispensable d’éliminer la cellule souche (CS) cancéreuse vraisemblablement impliquée dans la résistance et les rechutes. Notre groupe, et d’autres, avons démontré que les molécules BMP, membres de la super famille du TGFβ, sont des régulateurs clés des CS et de leur niche dans le contexte normal et tumoral. Afin d’analyser le rôle de la voie des BMP dans les cellules souches cancéreuses (CSC), nous utilisons deux modèles d’étude : celui de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) dans le système hématopoïétique qui constitue le modèle de référence de transformation d’une CS normale et celui du cancer du sein dans le système épithélial, comme exemple d’une tumeur solide dans laquelle l’existence de CSC a été montré mais dont l’origine reste indéterminée.

Nos données préliminaires indiquent dans ces deux modèles de CSC l’existence d’une dérégulation de la voie des BMP. Il est envisageable que, comme dans le Glioblastome, l’altération de la voie de signalisation des BMP et de leur réponse biologique soit requise pour maintenir le phénotype des CSC et leur résistance. Cela pourrait constituer un mécanisme général entrainant l’apparition des CSC et la résistance. Cependant, nous suggérons que ces dérégulations de la voie des BMP puissent résulter de différentes altérations liées aux multiples fonctions de la famille des BMP mais pas nécessairement identiques entre les différents tissus affectés. Nous testons cette hypothèse dans nos modèles en utilisant les outils moléculaires que nous avons développés et en évaluant l’impact de la dérégulation des BMP sur l’apparition de CSC et leurs propriétés (quiescence, auto-renouvellement, prolifération/différenciation, adhésion/migration, potentiel tumorigène, résistance). En particulier, nous évaluerons la contribution du microenvironnement dans le maintien des CSC (tel la fonction enzymatique du CD10), la résistance et l’échappement. Enfin, nous explorerons si des liens entre les molécules BMP et les cellules du système immunitaire pourraient contribuer à l’échappement du système immunitaire des CSC. C’est dans ce contexte que s’inscrit le projet présenté ici qui fait partie intégrante du projet général d’équipe en abordant le rôle des molécules CD10 et BMP dans la transformation des cellules souches mammaires.

Nous espérons qu’à moyen terme, l’ensemble de ce travail permette de progresser dans la compréhension des mécanismes spécifiques qui régissent la résistance des cellules souches et de mettre en place un système autorisant l’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées contre ces cellules souches dans le contexte de leur environnement.

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