CONTACT

Michelina PLATEROTi
Chef d'équipe
michelina.plateroti@univ-lyon1.fr
FRAU Carla

Assistant Researcher CLB
Carla.FRAU@lyon.unicancer.fr

GODART Matthias
AZNAR Nicolas
JAMARD Catherine

Technicien Superieur INSERM
catherine.jamard@inserm.fr

 

BOISSEAU Romain

Etudiant M2

DE LA FOURCHADIERE Christelle
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Collaborations nationales

Drs V. Cavaillès, IRCM, Montpellier.
Pr J. De Mey, Université de Strasbourg.
Dr P. de Santa Barbara, Inserm U1046 Montpellier.
Dr J.N. Freund, INSERM U682 Strasbourg.
Drs P. Mehlen & F. Lavial, CRCL, Lyon.
Dr B. Pain, Inserm U846, Lyon.

Collaborations internationales

Pr A. Columbano, Université de Cagliari, Italie.
Pr P. Galante, University Sao Paulo, Brasil.
Pr A. Moschetta, Université de Bari, Italie.
Pr L.O. Penalva, University San Antonio, Texas, USA.

Financements

Fondation ARC (programme labellisé et projet)
Ligue contre le cancer - départements du Rhône et de la Savoie
Institut national du Cancer

OBJECTIFS

Notre équipe étudie les mécanismes qui régulent l’homéostasie des cellules souches (CS) de l’épithélium intestinal dans des conditions physiologiques et pathologiques. La physiologie des CS intestinales dépend d'interactions complexes entre les différents types de cellules qui constituent la niche de cellules souches et qui communiquent par le biais de voies de signalisation dont Wnt, Notch et BMP. Des preuves récentes ont incontestablement démontré que l’altération de ces voies contribue à la transformation néoplasique des cellules souches intestinales et promeut l’initiation tumorale.

Dans ce contexte, nous étudions activement les processus cellulaires et moléculaires de la transformation des CS des cryptes intestinales dans le but de développer de nouvelles stratégies à des fins thérapeutiques.

PROJETS

Contexte. Le cancer colorectal (CRC) est l'un des cancers les plus fréquents dans le monde et la stratégie thérapeutique actuelle comprend l’ablation chirurgicale et la chimiothérapie. Cependant, le cancer réapparait dans 30-50% des cas. La particularité de l'épithélium intestinal est son renouvellement continu alimenté par des cellules souches multipotentes (CS) localisées dans les cryptes, qui génèrent tous les types cellulaires différenciés. Des études récentes ont mis en évidence que les CS présentes à la base des cryptes sont les cellules à l'origine de CRC. Il est, en effet, proposé que leur transformation néoplasique soit à l’origine des cellules souches cancéreuses (CSC), connues pour soutenir la croissance tumorale, la dissémination métastatique, et être responsables des échecs thérapeutiques. En accord avec cette hypothèse, une signature moléculaire des SC s’avère être prédictive d’un risque élevé de récidive chez les patients. Elle a permis par ailleurs d’identifier une population de cellules apparentées aux cellules souches, positionnée à la base de structures tumorales similaires aux cryptes et dotée d’un potentiel d'auto-renouvellement à long terme. Comprendre les mécanismes à la base du contrôle de l’homéostasie des CS et déterminer comment leur altération contribue à la transformation néoplasique de ces cellules est nécessaire pour développer des outils diagnostiques et thérapeutiques.

Dans ce contexte, nous développons plusieurs axes de recherche complémentaires : 

Notre équipe a montré l'implication des hormones thyroïdiennes via le récepteur nucléaire TRa1 dans la régulation de l’homéostasie des précurseurs de l’épithélium intestinal en conditions physiologiques et pathologiques, ouvrant de nouvelles perspectives dans l'étude de ce signal extrinsèque dans la physiopathologie des CS.

  •  Nous étudions actuellement comment cette signalisation thyroïdienne, de par son interaction avec les voies Wnt et Notch, s’inscrit dans le réseau complexe de régulations régissant le développement intestinal, l'homéostasie des cellules souches et la cancérogenèse;
  •  En focalisant spécifiquement sur les CS intestinales, définies par l’expression du récepteur Lgr5 et d’un second marqueur, Musashi1, activement étudié dans notre équipe, nous analysons l'importance de ces mêmes réseaux de signalisation dans les cellules souches physiologiques et cancéreuses. 

PUBLICATIONS

Principales publications

Cambuli FM, Correa BR, Rezza A, Burns SC, Qiao M, Uren PJ, Kress E, Boussouar A, Galante PA, Penalva LO, Plateroti M. A Mouse Model of Targeted Musashi1 Expression in Whole Intestinal Epithelium Suggests Regulatory Roles in Cell Cycle and Stemness. Stem Cells, 2015. [Epub ahead of print] PMID: 26303183

Sirakov M, Boussouar A, Kress E, Frau C, Lone IN, Nadjar J, Angelov D, Plateroti M. The thyroid hormone nuclear receptor TRα1 controls the Notch signaling pathway and cell fate in murine intestine. Development, 2015. 142(16):2764-74. PMID: 26286942

Ozmadenci D, Féraud O, Markossian S, Kress E, Ducarouge B, Gibert B, Ge J, Durand I, Gadot N, Plateroti M, Bennaceur-Griscelli A, Scoazec JY, Gil J, Deng H, Bernet A, Mehlen P, Lavial F. Netrin -1 regulates somatic cell reprogramming and pluripotency maintenance. Nat Commun, 2015. 8;6:7398. PMID: 26154507

Lapierre M, Bonnet S, Bascoul-Mollevi C, Ait-Arsa I, Jalaguier S, Del-Rio M, Plateroti M, Roepman P, Ychou M, Pannequin J, Hollande F, Parker M, Cavailles V. The transcriptional coregulator RIP140 increases APC gene expression and controls intestinal homeostasis and tumorigenesis. J. Clin. Invest, 2014. 1;124(5):1899- 913. PMID: 24667635

Cambuli FM, Rezza A, Nadjar J. and Plateroti M. Musashi1-eGFP mice, a new tool for differential isolation of the intestinal stem cell populations. Stem Cells, 2013. 31(10), 2273-8. PMID: 23712573

Diala I, Wagner N, Magdinier F, Shkreli M, Sirakov M, Bauwens S, Schluth-Bolard C, Simonet T, Renault VM, Ye J, Djerbi A, Pineau P, Choi J, Artandi S, Dejean A, Plateroti M. and Gilson E. Telomere protection and TRF2 expression are modulated by the canonical Wnt signaling pathway. EMBO Rep, 2013. 14(4), 356-63. PMID: 23429341

Rezza A, Skah S, Roche C, Nadjar J, Samarut J and Plateroti M. The overexpression of the putative gut stem cell marker Musashi1 induces tumorigenesis through Wnt and Notch activation. Journal of Cell Science, 2010. 123(Pt 19):3256-65. PMID: 20826465

Kowalik MA, Perra A, Pibiri M, Cocco MT, Samarut J, Plateroti M, Ledda-Columbano GM, Columbano A. TRa is the critical thyroid hormone receptor isoform in T3-induced proliferation of hepatocytes and pancreatic acinar cells. Journal of Hepathology, 2010. 53(4):686-92. PMID: 20638743

Kress E, Skah S, Sirakov M, Nadjar J, Gadot N, Scoazec JY, Samarut J and Plateroti M. Cooperation between the Thyroid hormone Receptor TRa1 and the WNT pathway in the induction of intestinal tumorigenesis. Gastroenterology, 2010. 138(5):1863-74. PMID: 20114049

Kress E, Rezza A, Nadjar J, Samarut J and Plateroti M. The Frizzled related sFRP2 gene is a target of the TR1 thyroid hormone receptor and activates the -catenin signaling in intestinal epithelial progenitors. J. Biol. Chem, 2009. 284: 1234-1241.

Reviews invitées

Sirakov M., Kress E., Nadjar J., Plateroti M. The thyroid hormones and their nuclear receptors: new players in intestinal epithelium stem cell biology? Cell Mol Life Sci, 2014. 71(15), 2897-907. PMID: 24604390

Sirakov M, Plateroti M. The thyroid hormones and their nuclear receptors in the gut: from developmental biology to cancer. Biochim Biophys Acta, 2011. 1812(8):938-46. PMID: 21194566

CENTRE DE RECHERCHE EN CANCEROLOGIE DE LYON (CRCL)
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