CONTACT

KRIMM Isabelle
Chef d’Équipe
Chargé de Recherche CNRS
04 78 77 75 86
isabelle.krimm@univ-lyon1.fr

LE BORGNE Marc
Professeur des Universités
04 78 77 75 86
marc.le-borgne@univ-lyon1.fr

DELCROS Jean-Guy
Chargé de Recherche HC INSERM
04 78 77 75 85
jeanguy.delcros@lyon.unicancer.fr

MULARONI Angélique
Maître de Conférences des Universités
04 78 77 75 85
angelique.mularoni@univ-lyon1.fr

MARMINON DAVOUST Christelle
Maître de Conférences des Universités
04 78 77 28 67
christelle.marminon-davoust@univ-lyon1.fr

ROLLAND DE RAVEL Marc
Ingénieur d’Étude INSERM
04 78 77 28 67
marc.rolland-de-ravel@univ-lyon1.fr

BRION Béatrice
Technicienne HC CNRS
04 78 77 75 86
beatrice.brion@ens-lyon.fr

PRETO Jordane
Postdoctorant
jordane.preto@univ-lyon1.fr

BANCET Alexandre
Doctorant
alexandre.bancet@etu.univ-lyon1.fr

GORNY Hubert
Doctorant
hubert.gorny@etu.univ-lyon1.fr

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OBJECTIFS

Nos principaux objectifs sont de développer des petites molécules bioactives, qu’il s’agisse de molécules à visée thérapeutique ou de molécules-outils permettant d’explorer des voies de signalisation en cancer. Nous utilisons pour ce faire notre expertise en structure-based et fragment-based drug design.

Nos sujets concernent le problème de la résistance des cellules cancéreuses aux traitements. Nous nous intéressons à 4 mécanismes en particulier.

PROJETS

Pompes à efflux
Nous développons des inhibiteurs du transporteur ABCG2, responsable de la résistance à de multiples anti-cancéreux (mitoxantrone, doxorubicine, camptothécine, méthotrexate…)
Nous avons ainsi développé un inhibiteur avec une affinité de 17 nM, présentant un mécanisme particulier puisqu’il ne se lie qu’en présence de l’anti-cancéreux mitoxantrone.
Collaborations P. Falson, IBCP

Inhibiteurs de kinase non-ATP-compétitifs
La famille des kinases est l’une des plus exploitées dans les thérapies ciblées. Cependant, les effets thérapeutiques sont affaiblis par la survenue de résistances chez les patients, notamment dues à des mutations dans le site de liaison de l’ATP. Pour contourner ce problème, nous développons des inhibiteurs de kinases non-ATP-compétitifs.
Collaborations Universités de Grenoble, Munster, et Cologne

Echappement immunitaire
L’adénosine est un métabolite immunosuppressif reconnu. Les enzymes impliquées dans la régulation de sa concentration, comme CD73 et CD39, représentent donc des cibles de choix dans le cadre de l’immunothérapie, tout comme le récepteur de l’adénosine A2AR. Notre objectif est de développer des approches de criblage biophysique de petites molécules et fragments sur A2AR, notamment par RMN. Notre but est ensuite d’identifier des ligands allostériques de A2AR, qui offrent des meilleurs profils de sélectivité et une modulation pharmacologique plus précise, par comparaison aux ligands orthostériques.
Collaborations R. Wagner, Université de Strasbourg pour la préparation des échantillons de A2AR.

Echappement de l’apoptose
Pour décrypter le rôle de VDAC dans le cancer et plus particulièrement dans l’apoptose médiée par la mitochondrie, nous développons des outils chimiques (petites molécules spécifiques de VDAC) capables de perturber les fonctions de ce canal ionique abondamment présent dans la membrane des mitochondries.

PUBLICATIONS

Prandina A, Herfindal L, Radix S, Rongved P, Døskeland S, Le Borgne M, Perret F: Enhancement of iodinin solubility by encapsulation into cyclodextrin nanoparticles. J Enzyme Inhib Med Chem 33: 370–375, 2018.

Radix S, Jordheim AD, Rocheblave L, N'Digo S, Prignon AL, Commun C, Michalet S, Dijoux-Franca MG, Mularoni A, Walchshofer N: N,N'-disubstituted cinnamamide derivatives potentiate ciprofloxacin activity against overexpressing NorA efflux pump Staphylococcus aureus 1199B strains. Eur J Med Chem 150:900907, 2018.

Sylwia Bloch S, Bożena Nejman-Faleńczyk B, Karolina Pierzynowska K, Ewa Piotrowska E, Alicja Węgrzyn A, Marminon C, Bouaziz Z, Nebois P, Jose J, Le Borgne M, Saso L, Węgrzyn G: Inhibition of Shiga toxin-converting bacteriophage development by novel antioxidant compounds. J Enzyme Inhib Med Chem 33: 639–650, 2018.

Bouzina A, Bechlem K, Berredjem H, Belhani B, Becheker I, Lebreton J, Le Borgne M, Bouaziz Z, Marminon C, Berredjem M: Synthesis, spectroscopic characterization, and in vitro antibacterial evaluation of novel functionalized sulfamidocarbonyloxyphosphonates. Molecules 23: E1682, 2018.

Bouchouit M, Bouacida S, Zouchoune B, Merazig H, Bua S, Bouaziz Z, Le Borgne M, Supuran CT, Bouraiou A: Synthesis, X-ray structure, in silico calculation, and carbonic anhydrase inhibitory properties of benzylimidazole metal complexes. J Enzyme Inhib Med Chem 33: 1150–1159, 2018.

Schnaars C, Kildahl-Andersen G, Prandina A, Popal R, Large Radix S, Le Borgne M, Gjøen T, Andresen AMS, Heikal A, Økstad OA, Fröhlich C, Samuelsen Ø, Lauksund S, Jordheim LP, Rongved P, Åstrand OAH: Synthesis and preclinical evaluation of TPA-based zinc chelators as metallo-β-lactamase inhibitors. ACS Infect Dis 4: 1407–1422, 2018.

Braun F, Bertoletti N, Möller G, Adamski J, Frotscher M, Guragossian N, Patrícia Gírio PA, Le Borgne M, Ettouati L, Falson P, Müller S, Vollmer G, Heine A, Klebe G, Marchais-Oberwinkler S: Structure-based design and profiling of novel 17β-HSD14 inhibitors. Eur J Med Chem 155: 61–76, 2018.

Igonet S, Raingeval C, Cecon E, Pučić-Baković M, Lauc G, Cala O, Baranowski M, Perez J, Jockers R, Krimm I, Jawhari A. Sci Rep 8: 81428149, 2018.

Nacereddine A, Bollacke A, Roka E, Marminon C, Bouaziz Z, Fenyvesi F, Bácskay I, Jose J, Perret F, Le Borgne M: Self-assembled supramolecular nanoparticles improve the cytotoxic efficacy of CK2 inhibitor THN7. Pharmaceuticals 11: E10, 2018.

Wischhusen J, Wilson KE, Delcros JG, Molina-Peña R, Gibert B, Jiang S, Ngo J, Goldschneider D, Mehlen P, Willmann JK, Padilla F: Ultrasound molecular imaging as a non-invasive companion diagnostic for netrin-1 interference therapy in breast cancer. Theranostics 8: 51265142, 2018.

Prandina A, Radix S, Le Borgne M, Jordheim LP, Bousfiha Z, Fröhlich C, Samuelsen Ø, Frøvold E, Rongved P, Åstrand OAH: Synthesis and biological evaluation of new dipicolylamine zinc chelators as metallo-β-lactamase inhibitors. Tetrahedron 75: 1525–1540, 2019.

Ettouati L, Senta-Loys Z, Bourgeois S, Fenet B, Le Borgne M, Fessi H: Behaviour of tetrabenazine in acid medium: Reassessment and impact on formulation. Pharmaceutics 11: E44, 2019.

Charaabi S, Tchara L, Marminon C, Bouaziz Z, Holtzinger G, Pensé-Lhéritier AM, Le Borgne M, Issa S: A comparative adsorption study of benzophenone-3 onto synthesized lipophilic organosilicate, Laponite and montmorillonite. Appl Clay Sci 170: 114–124, 2019.

Alameh G, Emptoz-Bonneton A, Rolland de Ravel M, Matera EL, Mappus E, Balaguer P, Rocheblave L, Lomberget T, Dumontet C, Le Borgne M, Pugeat M, Grenot C, Cuilleron CY: In vitro modulation of multidrug resistance by pregnane steroids and in vivo inhibition of tumour development by 7α-OBz-11α(R)-OTHP-5β-pregnanedione in K562/R7 and H295R cell xenografts. J Enzyme Inhib Med Chem 34: 684–691, 2019.

Kildahl-Andersen G, Schnaars C, Prandina A, Radix S, Le Borgne M, Jordheim LP, Gjøen T, Andresen AMS, Lauksund S, Fröhlich C, Samuelsen Ø, Rongved P, Åstrand OAH: Synthesis and biological evaluation of zinc chelating compounds as metallo-β-lactamase inhibitors. MedChemComm 10: 528537, 2019.

Raingeval C, Cala O, Brion B, Le Borgne M, Hubbard RE, Krimm I: 1D NMR WaterLOGSY as an efficient method for fragment-based lead discovery. J Enzyme Inhib Med Chem 34: 12181225, 2019.

Bayart C, Jean E, Paillagot M, Renoud A, Raillard A, Paladino J, Le Borgne M: Comparison of SEC and AF4 analytical tools for size estimation of typhoid Vi polysaccharides. Anal Methods 11: 4851-4858, 2019.

Kufareva I, Bestgen B, Brear P, Prudent R, Laudet B, Moucadel V, Ettaoussi M, Sautel CF, Krimm I, Engel M, Filhol O, Borgne ML, Lomberget T, Cochet C, Abagyan R: Discovery of holoenzyme-disrupting chemicals as substrate-selective CK2 inhibitors. Sci Rep 9: 15893, 2019.

Preto J, Gentile F: Assessing and improving the performance of consensus docking strategies using the DockBox package. J Comput Aided Mol Des 33: 817–829, 2019.

Klejborowska G, Urbaniak A, Preto J, Maj E, Moshari M, Wietrzyk J, Tuszynski JA, Chambers C, Huczyński A: Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of new amides of 4-bromothiocolchicine as anticancer agents. Bioorg Med Chem 27: 115144, 2019.

Park S, Guo Y, Negre J, Preto J, Smithers CC, Azad AK, Overduin M, Murray AG, Eitzen G: Fgd5 is a Rac1-specific Rho GEF that is selectively inhibited by aurintricarboxylic acid. Small GTPases 1-14, 2019. doi: 10.1080/21541248.2019.1674765.

Kalra AP, Kar P, Preto J, Rezania V, Dogariu A, Lewis JD, Tuszynski JA, Shankar K: Behavior of α-β tubulin in DMSO-containing electrolytes. Nanoscale Adv 1: 33643371. 2019.

Churchill CD, Healey MA, Preto J, Tuszynski JA, Woodside MT: Probing the basis of α-synuclein aggregation by comparing simulations to single-molecule experiments. Biophys J 117: 11251135, 2019.

Klejborowska G, Moshari M, Maj E, Majcher U, Preto J, Wietrzyk J, Tuszynski JA, Huczyński A: Synthesis, antiproliferative activity and molecular docking studies of 4-chlorothiocolchicine analogues. Chem Biol Drug Des 95: 182-191, 2019.

Pagniez F, Lebouvier N, Na YM, Ourliac-Garnier I, Picot C, Le Borgne M, Le Pape P: Biological exploration of a novel 1,2,4-triazole-indole hybrid molecule as antifungal agent. J Enzyme Inhib Med Chem 35: 398403, 2020.

Haidar S, Marminon C, Aichele D, Nacereddine A, Zeinyeh W, Bouzina A, Berredjem M, Ettouati L, Bouaziz Z, Le Borgne M, Jose J: The discovery of naphtho[2,3-b]furane-4,9-dione as new backbone for the development of active CK2 inhibitors via a molecular modeling approach using indeno[1,2-b]indole entity. Molecules 25: E97, 2020.

Guillon J, Nim S, Moreau S, Ronga L, Savrimoutou S, Thivet E, Marchivie M, Di Pietro A, Prasad R, Le Borgne M: Synthesis of new piperazinyl-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives as inhibitors of Candida albicans multidrug transporters by a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction. RSC Adv 10: 2915-2931, 2020.

 

Reviews

Raingeval C, Krimm I: NMR investigation of protein-ligand interactions for G-protein coupled receptors. Future Med Chem doi: 10.4155/fmc-2018-0312, 2019.

Issa S, Prandina A, Bedel N, Rongved P, Yous S, Le Borgne M, Bouaziz Z: Carbazole scaffolds in cancer therapy: a review from 2012-2018. J Enzyme Inhib Med Chem 34: 13211346, 2019.

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