CONTACT

KRIMM Isabelle
Chef d’Équipe
Chargé de Recherche CNRS
04 78 77 75 86
isabelle.krimm@univ-lyon1.fr

LE BORGNE Marc
Professeur des Universités
04 78 77 75 86
marc.le-borgne@univ-lyon1.fr

DELCROS Jean-Guy
Chargé de Recherche HC INSERM
04 78 77 75 85
jeanguy.delcros@lyon.unicancer.fr

MULARONI Angélique
Maître de Conférences des Universités
04 78 77 75 85
angelique.mularoni@univ-lyon1.fr

MARMINON DAVOUST Christelle
Maître de Conférences des Universités
04 78 77 28 67
christelle.marminon-davoust@univ-lyon1.fr

ROLLAND DE RAVEL Marc
Ingénieur d’Étude INSERM
04 78 77 28 67
marc.rolland-de-ravel@univ-lyon1.fr

BRION Béatrice
Technicienne HC CNRS
04 78 77 75 86
beatrice.brion@ens-lyon.fr

PRETO Jordane
Postdoctorant
jordane.preto@univ-lyon1.fr

BANCET Alexandre
Doctorant
alexandre.bancet@etu.univ-lyon1.fr

GORNY Hubert
Doctorant
hubert.gorny@etu.univ-lyon1.fr

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OBJECTIFS

Notre équipe développe des petites molécules bioactives avec deux objectifs :
-    concevoir des molécules-outils permettant d’explorer des voies biologiques impliquées dans le cancer (molécules aussi appelées sondes chimiques)
-    proposer de nouvelles molécules à visée thérapeutique pour traiter le cancer (candidats médicaments).

Notre équipe utilise les approches in-silico, les techniques biophysiques et la biologie structurale pour concevoir des nouvelles structures chimiques. Nous évaluons ensuite ces molécules pour optimiser leur activité et étudier leurs effets biologiques.


Schéma représentant la stratégie de conception de petites molécules 
par la méthode des fragments et les approches « structure-based drug design ».

PROJETS

1.       Conception de molécules-outils pour la recherche fondamentale : développement de molécules modulant l’activité du canal ionique VDAC1

VDAC1, localisé dans la membrane externe des mitochondries est un canal ionique dont la fonction est cruciale pour la survie cellulaire et les voies métaboliques énergétiques. VDAC1 est aussi impliquée dans l’apoptose, notamment via son interaction avec les membres de la famille BCl-2. En intervenant sur le flux d’ions Ca2+, VDAC1 pourrait aussi jouer un rôle dans l’invasion des cellules cancéreuses et la formation de métastases.
Pour mieux évaluer le rôle de VDAC dans les cellules cancéreuses, et éventuellement valider le ciblage pharmacologique des voies associées, nous cherchons à développer des ligands spécifiques de VDAC1, capables de moduler l’activité de celui-ci.

2.       Conception de molécules à visée thérapeutique modulant l’activité de la kinase CK2

Une expression augmentée dans différentes lignées cancéreuses, une aptitude à agir comme un suppresseur de l’apoptose et à promouvoir la survie cellulaire, associée à une forte implication pour renforcer un phénotype résistant aux médicaments, sont autant de caractéristiques qui soulignent l’intérêt pour la protéine kinase CK2 en tant que cible thérapeutique. La plupart des inhibiteurs identifiés au cours des deux dernières décennies sur cette protéine sont des molécules ATP-mimétiques, dont l’une d’entre elle, le CX-4945 (silmitasertib), s’est hissée jusqu’en essai clinique de phase II. Avec ce mode d’action, ces inhibiteurs sont néanmoins sujet à un profil de toxicité élevé, notamment dû à un manque de spécificité pour leur cible, ce qui compromet leur réussite en clinique. Afin de proposer des alternatives thérapeutiques, l’équipe développe des molécules qui perturbent l’activité de cette protéine kinase en ciblant d'autres sites que son site catalytique.

D'autres projets incluent :
-    le design d’inhibiteurs de la pompe d’efflux ABCG2, responsable de la résistance à de multiples anti-cancéreux (mitoxantrone, doxorubicine, camptothécine, méthotrexate…)(Collaboration  P. Falson, Lyon).
-    le développement du criblage par RMN de fragments contre des GPCR (Collaboration R. Wagner, Strasbourg).



PUBLICATIONS

Prandina A, Herfindal L, Radix S, Rongved P, Døskeland S, Le Borgne M, Perret F: Enhancement of iodinin solubility by encapsulation into cyclodextrin nanoparticles. J Enzyme Inhib Med Chem 33: 370–375, 2018.

Radix S, Jordheim AD, Rocheblave L, N'Digo S, Prignon AL, Commun C, Michalet S, Dijoux-Franca MG, Mularoni A, Walchshofer N: N,N'-disubstituted cinnamamide derivatives potentiate ciprofloxacin activity against overexpressing NorA efflux pump Staphylococcus aureus 1199B strains. Eur J Med Chem 150:900907, 2018.

Sylwia Bloch S, Bożena Nejman-Faleńczyk B, Karolina Pierzynowska K, Ewa Piotrowska E, Alicja Węgrzyn A, Marminon C, Bouaziz Z, Nebois P, Jose J, Le Borgne M, Saso L, Węgrzyn G: Inhibition of Shiga toxin-converting bacteriophage development by novel antioxidant compounds. J Enzyme Inhib Med Chem 33: 639–650, 2018.

Bouzina A, Bechlem K, Berredjem H, Belhani B, Becheker I, Lebreton J, Le Borgne M, Bouaziz Z, Marminon C, Berredjem M: Synthesis, spectroscopic characterization, and in vitro antibacterial evaluation of novel functionalized sulfamidocarbonyloxyphosphonates. Molecules 23: E1682, 2018.

Bouchouit M, Bouacida S, Zouchoune B, Merazig H, Bua S, Bouaziz Z, Le Borgne M, Supuran CT, Bouraiou A: Synthesis, X-ray structure, in silico calculation, and carbonic anhydrase inhibitory properties of benzylimidazole metal complexes. J Enzyme Inhib Med Chem 33: 1150–1159, 2018.

Schnaars C, Kildahl-Andersen G, Prandina A, Popal R, Large Radix S, Le Borgne M, Gjøen T, Andresen AMS, Heikal A, Økstad OA, Fröhlich C, Samuelsen Ø, Lauksund S, Jordheim LP, Rongved P, Åstrand OAH: Synthesis and preclinical evaluation of TPA-based zinc chelators as metallo-β-lactamase inhibitors. ACS Infect Dis 4: 1407–1422, 2018.

Braun F, Bertoletti N, Möller G, Adamski J, Frotscher M, Guragossian N, Patrícia Gírio PA, Le Borgne M, Ettouati L, Falson P, Müller S, Vollmer G, Heine A, Klebe G, Marchais-Oberwinkler S: Structure-based design and profiling of novel 17β-HSD14 inhibitors. Eur J Med Chem 155: 61–76, 2018.

Igonet S, Raingeval C, Cecon E, Pučić-Baković M, Lauc G, Cala O, Baranowski M, Perez J, Jockers R, Krimm I, Jawhari A. Sci Rep 8: 81428149, 2018.

Nacereddine A, Bollacke A, Roka E, Marminon C, Bouaziz Z, Fenyvesi F, Bácskay I, Jose J, Perret F, Le Borgne M: Self-assembled supramolecular nanoparticles improve the cytotoxic efficacy of CK2 inhibitor THN7. Pharmaceuticals 11: E10, 2018.

Wischhusen J, Wilson KE, Delcros JG, Molina-Peña R, Gibert B, Jiang S, Ngo J, Goldschneider D, Mehlen P, Willmann JK, Padilla F: Ultrasound molecular imaging as a non-invasive companion diagnostic for netrin-1 interference therapy in breast cancer. Theranostics 8: 51265142, 2018.

Prandina A, Radix S, Le Borgne M, Jordheim LP, Bousfiha Z, Fröhlich C, Samuelsen Ø, Frøvold E, Rongved P, Åstrand OAH: Synthesis and biological evaluation of new dipicolylamine zinc chelators as metallo-β-lactamase inhibitors. Tetrahedron 75: 1525–1540, 2019.

Ettouati L, Senta-Loys Z, Bourgeois S, Fenet B, Le Borgne M, Fessi H: Behaviour of tetrabenazine in acid medium: Reassessment and impact on formulation. Pharmaceutics 11: E44, 2019.

Charaabi S, Tchara L, Marminon C, Bouaziz Z, Holtzinger G, Pensé-Lhéritier AM, Le Borgne M, Issa S: A comparative adsorption study of benzophenone-3 onto synthesized lipophilic organosilicate, Laponite and montmorillonite. Appl Clay Sci 170: 114–124, 2019.

Alameh G, Emptoz-Bonneton A, Rolland de Ravel M, Matera EL, Mappus E, Balaguer P, Rocheblave L, Lomberget T, Dumontet C, Le Borgne M, Pugeat M, Grenot C, Cuilleron CY: In vitro modulation of multidrug resistance by pregnane steroids and in vivo inhibition of tumour development by 7α-OBz-11α(R)-OTHP-5β-pregnanedione in K562/R7 and H295R cell xenografts. J Enzyme Inhib Med Chem 34: 684–691, 2019.

Kildahl-Andersen G, Schnaars C, Prandina A, Radix S, Le Borgne M, Jordheim LP, Gjøen T, Andresen AMS, Lauksund S, Fröhlich C, Samuelsen Ø, Rongved P, Åstrand OAH: Synthesis and biological evaluation of zinc chelating compounds as metallo-β-lactamase inhibitors. MedChemComm 10: 528537, 2019.

Raingeval C, Cala O, Brion B, Le Borgne M, Hubbard RE, Krimm I: 1D NMR WaterLOGSY as an efficient method for fragment-based lead discovery. J Enzyme Inhib Med Chem 34: 12181225, 2019.

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Kufareva I, Bestgen B, Brear P, Prudent R, Laudet B, Moucadel V, Ettaoussi M, Sautel CF, Krimm I, Engel M, Filhol O, Borgne ML, Lomberget T, Cochet C, Abagyan R: Discovery of holoenzyme-disrupting chemicals as substrate-selective CK2 inhibitors. Sci Rep 9: 15893, 2019.

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Kalra AP, Kar P, Preto J, Rezania V, Dogariu A, Lewis JD, Tuszynski JA, Shankar K: Behavior of α-β tubulin in DMSO-containing electrolytes. Nanoscale Adv 1: 33643371. 2019.

Churchill CD, Healey MA, Preto J, Tuszynski JA, Woodside MT: Probing the basis of α-synuclein aggregation by comparing simulations to single-molecule experiments. Biophys J 117: 11251135, 2019.

Klejborowska G, Moshari M, Maj E, Majcher U, Preto J, Wietrzyk J, Tuszynski JA, Huczyński A: Synthesis, antiproliferative activity and molecular docking studies of 4-chlorothiocolchicine analogues. Chem Biol Drug Des 95: 182-191, 2020.

Pagniez F, Lebouvier N, Na YM, Ourliac-Garnier I, Picot C, Le Borgne M, Le Pape P: Biological exploration of a novel 1,2,4-triazole-indole hybrid molecule as antifungal agent. J Enzyme Inhib Med Chem 35: 398403, 2020.

Haidar S, Marminon C, Aichele D, Nacereddine A, Zeinyeh W, Bouzina A, Berredjem M, Ettouati L, Bouaziz Z, Le Borgne M, Jose J: The discovery of naphtho[2,3-b]furane-4,9-dione as new backbone for the development of active CK2 inhibitors via a molecular modeling approach using indeno[1,2-b]indole entity. Molecules 25: E97, 2020.

Guillon J, Nim S, Moreau S, Ronga L, Savrimoutou S, Thivet E, Marchivie M, Di Pietro A, Prasad R, Le Borgne M: Synthesis of new piperazinyl-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives as inhibitors of Candida albicans multidrug transporters by a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction. RSC Adv 10: 2915-2931, 2020.

Bancet A, Raingeval C, Lomberget T, Le Borgne M, Guichou JF, Krimm I: Fragment linking strategies for structure-based drug design. J Med Chem 63:11420-11435, 2020.

Bouzina A, Berredjem M, Nocentini A, Bua S, Bouaziz Z, Jose J, Le Borgne M, Marminon C, Gratteri P, Supuran CT: Ninhydrins inhibit carbonic anhydrases directly binding to the metal ion. Eur J Med Chem 209:112875, 2020.

Lebouvier N, Pagniez F, Na YM, Shi D, Pinson P, Marchivie M, Guillon J, Hakki T, Bernhardt R, Yee SW, Simons C, Lézé MP, Hartmann RW, Mularoni A, Le Baut G, Krimm I, Abagyan R, Le Pape P, Le Borgne M: Synthesis, optimization, antifungal activity, selectivity, and CYP51 binding of new 2-aryl-3-azolyl-1-indolyl-propan-2-ols. Pharmaceuticals (Basel) 13:186, 2020.

Lengers I, Herrmann F, Le Borgne M, Jose J: Improved surface display of human Hyal1 and identification of testosterone propionate and chicoric acid as new inhibitors. Pharmaceuticals (Basel) 13:54, 2020.

Bissey PA, Mathot P, Guix C, Jasmin M, Goddard I, Costechareyre C, Gadot N, Delcros JG, Mali SM, Fasan R, Arrigo AP, Dante R, Ichim G, Mehlen P, Fombonne J: Blocking SHH/patched interaction triggers tumor growth inhibition through patched-induced apoptosis. Cancer Res 80:1970-1980, 2020.

Kalra AP, Patel SD, Bhuiyan AF, Preto J, Scheuer KG, Mohammed U, Lewis JD, Rezania V, Shankar K, Tuszynski JA: Investigation of the electrical properties of microtubule ensembles under cell-like conditions. Nanomaterials (Basel) 10:265, 2020.

Ngcobo NS, Chiliza ZE, Chen W, Yu JH, Nelson DR, Tuszynski JA, Preto J, Syed K: Comparative Analysis, Structural Insights, and Substrate/Drug Interaction of CYP128A1 in Mycobacterium tuberculosis. Int J Mol Sci 21:4816, 2020.

Klejborowska G, Urbaniak A, Maj E, Preto J, Moshari M, Wietrzyk J, Tuszynski JA, Chambers TC, Huczyński A: Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of new amides of 4-chlorothiocolchicine as anticancer agents. Bioorg Chem 97:103664, 2020. 

Reviews

Raingeval C, Krimm I: NMR investigation of protein-ligand interactions for G-protein coupled receptors. Future Med Chem doi: 10.4155/fmc-2018-0312, 2019.

Issa S, Prandina A, Bedel N, Rongved P, Yous S, Le Borgne M, Bouaziz Z: Carbazole scaffolds in cancer therapy: a review from 2012-2018. J Enzyme Inhib Med Chem 34: 13211346, 2019.

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