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Julien ABLAIN
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Centre Léon Bérard

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ATIP-Avenir (CNRS)

OBJECTIFS

L'objectif de l'équipe «Adhésion et signalisation» est de découvrir de nouvelles vulnérabilités des cellules cancéreuses à travers une meilleure compréhension des mécanismes menant à la formation de métastases, qui représente la cause principale de mortalité chez les patients atteints de cancer. Nous travaillons en particulier sur le mélanome, un cancer agressif de la peau, dans lequel la présence de métastases est associée à un pronostique très défavorable. Nous nous intéressons particulièrement à la façon dont l’adhésion des cellules tumorales influe sur leur capacité à migrer et cherchons des moyens d’interférer avec ces mécanismes dans un but thérapeutique. 

Les changements d'adhésion cellulaire peuvent être dictés par des lésions génétiques à l’intérieur des cellules cancéreuses mais peuvent également se produire en réponse à des signaux externes provenant du microenvironnement tumoral. La plupart des travaux de recherche se sont jusqu’à présent concentrés sur les processus intrinsèques aux cellules cancéreuses et ont souvent été menés in vitro. Cependant, l'influence de stimuli externes sur l'adhésion des cellules cancéreuses reste mal comprise, en particulier dans le contexte d'une tumeur non-épithéliale comme le mélanome. La façon dont ces stimuli sont détectés par les cellules et activent différentes cascades de signalisation qui sont ensuite intégrées pour déterminer les comportements cellulaires nécessite une observation in situ. La puissance des outils génétiques et les remarquables possibilités d'imagerie à haute résolution dans le poisson zèbre offrent une opportunité unique pour l’étude de la signalisation d'adhésion dans le mélanome. Notre laboratoire utilise le poisson zèbre pour évaluer l'impact de divers signaux microenvironnementaux sur l'adhésion des cellules cancéreuses et pour identifier de nouvelles molécules d'adhésion et récepteurs de surface régulant la migration des cellules de mélanome in vivo. Des analyses mécanistiques dans des cellules humaines et des modèles de poisson zèbre permettent ensuite de découvrir des cibles thérapeutiques potentielles dans l’espoir de développer des thérapies innovantes contre les cancers métastatiques.

PROJETS

Les décisions qui gouvernent les comportements cellulaires résultent de l'intégration de multiples signaux externes provenant de l’environnement direct des cellules tumorales, comme la présence de facteurs solubles et la proximité des cellules voisines, détectés respectivement par des récepteurs de surface et des molécules d'adhésion. Nos précédents travaux ont montré que la dérégulation de ces mécanismes de détection et de transduction des signaux, à la fois par des altérations génétiques et par des contraintes dans le microenvironnement tumoral, peut modifier l'adhésion et la migration des cellules de mélanome et mener à la formation de métastases. L'interaction entre les stimuli environnementaux et l'adhésion des cellules cancéreuses reste peu étudiée malgré ses implications thérapeutiques potentielles. Pour étudier cette interaction, notre laboratoire poursuit deux approches principales.

Approche 1:
Définir les mécanismes par lesquels les signaux environnementaux régulent l'adhésion des cellules de mélanome en utilisant des outils génétiques et d'imagerie in vivo dans le poisson zèbre.


Approche 2:
Identifier des molécules de surface et des cibles thérapeutiques potentielles impliquées dans la formation de métastases par des manipulations génétiques et pharmacologiques sur des modèles de mélanome dans le poisson zèbre et des lignées de cellules humaines

Nous utilisons un modèle bien établi de mélanome dans le poisson zèbre et avons développé des outils pour reproduire fidèlement et rapidement la génétique humaine dans les tumeurs de poisson. Nous pouvons ainsi combiner des manipulations génétiques à haut débit avec une imagerie en temps réel dans ces tumeurs pour tester le rôle de différents facteurs du microenvironnement tumoral et observer le comportement des cellules cancéreuses in situ. Notre programme de recherche a la capacité d’améliorer considérablement notre compréhension des mécanismes par lesquels les signaux microenvironnementaux affectent le comportement des cellules tumorales et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques sur le processus métastatique.

PUBLICATIONS

Ablain J, Zon LI. Of fish and men: using zebrafish to fight human diseases. Trends Cell Biol. 2013 Dec;23(12):584-6.

Ablain J, Durand EM, Yang S, Zhou Y, Zon LI. A CRISPR/Cas9 Vector System for Tissue-Specific Gene Disruption in Zebrafish. Dev Cell. 2015 Mar 23;32(6):756-64.

Ablain J, Xu M, Rothschild H, Jordan RC, Mito JK, Daniels BH, Bell CF, Joseph NM, Wu H, Bastian BC, Zon LI, Yeh I. Human tumor genomics and zebrafish modeling identify SPRED1 loss as a driver of mucosal melanoma. Science. 2018 Nov 30;362(6418):1055-1060.

Fazio M, Ablain J, Chuan Y, Langenau DM, Zon LI. Zebrafish patient avatars in cancer biology and precision cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2020 May;20(5):263-273.

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