Centre de recherche en cancérologie - Lyon

L’objectif principal de l’équipe est, d'une part, d’élucider la contribution des protéines adaptatrices de la signalisation de l’immunité innée à la transformation cellulaire ou à l’apoptose des cellules cancéreuses. D'autre part, nous nous intéressons aux mécanismes moléculaires qui permettent aux cellules soumises à un stress oncogénique de s’adapter aux contraintes énergétiques et métaboliques résultant de ce stress. Nous avons développé un certain nombre de modèles animaux afin d’étudier ces aspects in vivo, et des études précliniques sont en cours afin de valider des cibles thérapeutiques potentielles découlant de nos travaux.

MyD88 est une protéine adaptatrice dans la signalisation des TLR et de l’IL-1R dont l’implication a récemment été montrée dans l’inflammation pro-tumorigène. Nous avons montré que MyD88 joue un rôle intrinsèque dans la transformation cancéreuse par l’oncogène Ras. En effet, Elle se lie à la MAPK Erk, la protégeant de l’inaction pas la phosphatase MKP3, ce qui a comme effet d’amplifier l’activation de la voie canonique de Ras. Nous avons également démontré la pertinence de ce mécanisme dans les cancers humains, puisque MyD88 est surexprimée et associée à phospho-Erk dans les cancers primaires humains de l’estomac, du côlon et du poumon. L’ensemble de nos données permet donc de conclure qu’en plus de son rôle dans l’inflammation, MyD88 participe directement à la signalisation de la voie de RAS, au cycle cellulaire et à la transformation cellulaire par cet oncogène. 

Notre recherche se focalise actuellement sur deux axes :

1- Conséquences in vivo de l’interaction MyD88-Erk
Etant donné la capacité de MyD88 à activer la voie de Ras/MAPK et celle de NF-kB, nous nous sommes demandés quelles seraient les conséquences de la perte de l’une de ces fonctions en termes de signalisation, d’inflammation et de transformation. Pour cela, nous avons généré des souris « knock-in » dans lesquelles nous avons remplacé les allèles sauvages par une forme de MyD88 à laquelle il manque le domaine d’interaction avec Erk, et qui est donc incapable de se lier avec cette protéine Ces souris sont déficientes dans l’activation de la voie Ras/MAPK. Nous sommes en train d’analyser chez ces souris l’impact de la perte de l’interaction MyD88-Erk en terme de i) la fonctionnalité des voies Ras et NF-kB, ii) la susceptibilité à la transformation par carcinogénèse chimique et dans des modèles génétiques, et enfin, iii) l’immunité aux infections après exposition des souris à des pathogènes connus pour leur capacité à éliciter une réponse dépendante de MyD88. Nos résultats à ce jour montrent que l’absence de l’interaction MyD88-Erk rend les souris résistantes aux cancers dépendant de Ras.

 2- L’interaction MyD88-Erk,  Cible thérapeutique dans le cancer
Comme suite logique des résultats ci-dessus, nous avons ensuite étudié le rôle potentiel de MyD88 dans la maintenance du phénotype transformé. Nous avons montré que l’inhibition de l’expression de MyD88 par siRNA mène à l’apoptose dépendante de p53 in vitro et in vivo. D’un point de vue mécanistique, MyD88 exerce ses effets anti-apoptotiques via la voie Ras/Erk, et non la voie NF-kB. L’inhibition de MyD88 mène à une réparation défectueuse de l’ADN par l’enzyme ERCC1, causant ainsi l’accumulation de dommages à l’ADN et le déclenchement de l’apoptose via la protéine onco-suppressive p53. Les agents génotoxiques tels que l’oxaliplatine et le cisplatine induisent des dégâts à l’ADN. Nous avons donc émis l’hypothèse que l’inhibition de MyD88 pourrait entrer en synergie avec ces agents pour induirel’apoptose. Nos données montrent clairement que l’inhibition de MyD88 sensibilise les cellules cancéreuses aux effets d’agents génotoxiques tels les sels de platine in vitro et in vivo. Dans une visée thérapeutique, un criblage pour des petites molécules inhibant l’interaction entre MyD88 et Erk est actuellement en cours par le Center for Drug Discovery and Development  (Fondation Synergie Lyon Cancer et Centre Léon Bérard).

En résumé, notre programme de recherche visant à élucider les différentes fonctions de MyD88, particulièrement à l’interface entre l’inflammation et la transformation, devrait permettre une meilleure compréhension des voies de signalisation dont la convergence mène au cancer.