Petites molécules pour cibles biologiques

Objectifs

Notre équipe développe des petites molécules bioactives avec deux objectifs :

  • concevoir des molécules-outils permettant d’explorer des voies biologiques impliquées dans le cancer (molécules aussi appelées sondes chimiques)
  • proposer de nouvelles molécules à visée thérapeutique pour traiter le cancer (candidats médicaments).

Notre équipe utilise les approches in-silico, les techniques biophysiques et la biologie structurale pour concevoir des nouvelles structures chimiques.

Nous évaluons ensuite ces molécules pour optimiser leur activité et étudier leurs effets biologiques.

Schéma représentant la stratégie de conception de petites molécules par la méthode des fragments et les approches « structure-based drug design »

Projets

Conception de molécules-outils pour la recherche fondamentale : développement de molécules modulant l’activité du canal ionique VDAC1

VDAC1, localisé dans la membrane externe des mitochondries est un canal ionique dont la fonction est cruciale pour la survie cellulaire et les voies métaboliques énergétiques. VDAC1 est aussi impliquée dans l’apoptose, notamment via son interaction avec les membres de la famille BCl-2.

En intervenant sur le flux d’ions Ca2+, VDAC1 pourrait aussi jouer un rôle dans l’invasion des cellules cancéreuses et la formation de métastases.

Pour mieux évaluer le rôle de VDAC dans les cellules cancéreuses, et éventuellement valider le ciblage pharmacologique des voies associées, nous cherchons à développer des ligands spécifiques de VDAC1, capables de moduler l’activité de celui-ci.

Conception de molécules à visée thérapeutique modulant l’activité de la kinase CK2

Une expression augmentée dans différentes lignées cancéreuses, une aptitude à agir comme un suppresseur de l’apoptose et à promouvoir la survie cellulaire, associée à une forte implication pour renforcer un phénotype résistant aux médicaments, sont autant de caractéristiques qui soulignent l’intérêt pour la protéine kinase CK2 en tant que cible thérapeutique.

La plupart des inhibiteurs identifiés au cours des deux dernières décennies sur cette protéine sont des molécules ATP-mimétiques, dont l’une d’entre elle, le CX-4945 (silmitasertib), s’est hissée jusqu’en essai clinique de phase II.

Avec ce mode d’action, ces inhibiteurs sont néanmoins sujet à un profil de toxicité élevé, notamment dû à un manque de spécificité pour leur cible, ce qui compromet leur réussite en clinique. Afin de proposer des alternatives thérapeutiques, l’équipe développe des molécules qui perturbent l’activité de cette protéine kinase en ciblant d’autres sites que son site catalytique.D’autres projets incluent :

  • le design d’inhibiteurs de la pompe d’efflux ABCG2, responsable de la résistance à de multiples anti-cancéreux (mitoxantrone, doxorubicine, camptothécine, méthotrexate…)(Collaboration  P. Falson, Lyon).
  • le développement du criblage par RMN de fragments contre des GPCR (Collaboration R. Wagner, Strasbourg).
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Publications