BMP, Ecosystème, Cellules Souches et Dynamique du Cancer

Objectifs

Le cancer reste l’une des maladies les plus difficiles à traiter. Malgré des progrès considérables, un grand nombre de défis biologiques et cliniques restent à relever. Le décryptage des processus d’initiation du cancer dans différents contextes, par exemple dans les populations adultes et pédiatriques, est très difficile car il implique un grand nombre de paramètres.

Les sous-types de cancers au pronostic sévère ne disposent pas encore de thérapies efficaces et les nouvelles cibles thérapeutiques font donc l’objet d’une recherche intense. En outre, les oncologues sont souvent confrontés au problème de la résistance aux traitements anticancéreux. Au fil des ans, il est devenu évident que l’origine du cancer ainsi que la résistance à la thérapie et la rechute sont liées à des sous-populations très spécifiques de cellules au sein des organes qui possèdent des propriétés de cellules souches. Cependant, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’apparition des cellules souches cancéreuses, un phénotype de « dormance » silencieuse au sein des sites tumoraux primaires ou secondaires, leur résistance et leur échappement au traitement, restent largement inconnus. Pour guérir un cancer donné, il est donc crucial de cibler ces cellules souches cancéreuses.Pour ce faire, nous devons comprendre les événements qui font que les cellules souches normales se transforment en cellules souches cancéreuses et survivent cachées dans l’organisme.

Notre équipe de recherche se concentre alors sur la caractérisation du rôle de la protéine morphogénétique osseuse (BM), hautement décrite au cours du développement, dans les cellules souches cancéreuses. On suppose que cette voie de signalisation clé contrôle les cellules souches et leur microenvironnement tout au long de notre vie. Nous ciblons les mécanismes du microenvironnement tumoral qui régulent l’activité des cellules souches cancéreuses aux différents stades de la tumorigenèse, de la transformation des cellules souches à la résistance aux traitements.

Actuellement, notre équipe mène des études sur plusieurs cancers adultes et pédiatriques, plus particulièrement sur la leucémie myéloïde, l’ostéosarcome, le cancer du sein et d’autres pathologies prédisposant au cancer comme les patients MDS ou les tissus mutés BRCA.

L’équipe « BMP, Ecosystème, Cellules Souches et Dynamique du Cancer » se consacre à l’exploration de la voie de signalisation BMP dans la biologie des cellules souches. Nous avons réalisé des avancées significatives dans le domaine en démontrant le rôle des altérations de la signalisation BMP dans l’établissement du cancer du sein luminal (Stem Cell report. 2015) ; les changements des propriétés biomécaniques des cellules souches lors de leur transformation ou de leurs interactions avec leur microenvironnement (Phys Biol 2016) ; l’effet des signaux environnementaux, tels que les bisphénols, sur l’initiation des altérations de la signalisation BMP en tant qu’événement de pré-transformation (Cell death & differentiation 2017) ; le mécanisme de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans la LMC par la mise en œuvre d’une boucle autocrine BMP4/BMPR1B et d’une surproduction stromale de BMP4 (Blood 2017), la reprogrammation cellulaire par BMP4 vers des cellules immatures dans la LMA (Cell Death & Disease 2018).

Au niveau de l’impact sociétal, nos récentes découvertes remettent en cause le dogme des perturbateurs endocriniens (PE) qui pourrait avoir des conséquences majeures dans le domaine de l’évaluation et de la prévention en matière de santé et d’environnement. Cet article a été publié dans Stem Cell report. 2015, Cell Death & Differentiation 2017, et récemment revu dans Cancers (2019). Cette étude nous a également conduits à établir une collaboration transdisciplinaire pour aborder cette définition. Notre travail a ensuite remis en question la classification actuelle du DE, car nous avons démontré l’effet cancérogène potentiel du BPS, dans une mesure similaire à celle du BPA, du BenZoApyrène ou des radiations. Cela pourrait avoir un impact majeur sur la prévention du cancer et la définition réglementaire du DE. Dans cette optique, nous faisons actuellement partie d’un projet financé par l’UE (PLASTICHEAL et CUSP super cluster associé de l’UE) pour étudier l’impact des nano et micro-plastiques sur le comportement et la transformation des cellules souches humaines, en particulier en tant que vecteurs de bisphénols.  Nos objectifs actuels sont d’élargir la définition actuelle du DE en prenant en compte la signalisation non décrite indépendante de ERα66, et de fournir une expertise transdisciplinaire en utilisant des approches biologiques, épidémiologiques, écologiques et professionnelles croisées.

Nous menons des études intégrées et multidisciplinaires dans le domaine de la biomécanique pour analyser l’importance de la signalisation BMP agissant comme un mécanocapteur dans le contexte de la transformation des cellules souches, de la persistance et de la réponse au traitement. En collaborant avec différentes équipes de physiciens médicaux, nous avons pu mettre en place un nouveau système pour étudier la signalisation biomécanique par la voie BMP lors du confinement des cellules (Prunet, Lab on a chip, 2020). Nous participons actuellement à un projet biophysique collaboratif visant à améliorer la détection in situ des tumeurs grâce à une technique non invasive basée sur l’effet Brillouin (ITMO Cancer : « Mecasens : plateforme d’imagerie 3D quantitative, sans marqueur, pour diagnostiquer l’évolution d’une tumeur et de surveiller sa réponse au traitement in vitro « ). Par ailleurs, nous avons également établi une solide collaboration internationale avec l’équipe du Dr Julio Aguirre-Ghiso, New-York, USA, pour étudier la dialectique entre les signaux BMP et TGF dans le contrôle de la dormance des cellules cancéreuses du sein disséminées dans le microenvironnement de la moelle osseuse humaine en utilisant notre modèle 3D nouvellement développé (Biomaterials Science 2022). Le financement obtenu pour cette collaboration (IRP Inserm) a permis l’engagement d’un étudiant MD-PhD en co-supervision entre les deux laboratoires. Grâce à cette collaboration, une revue récente sur la dormance du cancer a été publiée dans Nature Cancer en 2020. Actuellement, nous développons des projets innovants pour comprendre l’importance des nouveaux mécanismes de communication intercellulaire (Tunel Nanotubes-TNT, Extracellular Vesicules EVs) à toutes les étapes du processus des cellules cancéreuses (souches).

Notre équipe est reconnue comme pionnière dans le domaine des BMP et des cellules souches leucémiques, tant au niveau fondamental que translationnel, comme en témoigne notre réputation internationale. Au fil des ans, nous avons développé un créneau de recherche fructueux qui constitue une référence importante dans le domaine et un élément précieux du CRCL. Des outils nouveaux et uniques ont été développés (y compris le modèle 3D utilisé dans cette proposition) ainsi qu’un réseau efficace et diversifié de collaborateurs nationaux et internationaux. Principaux dans l’ère post-génomique, nos projets sur les rôles des BMP dans les cellules souches cancéreuses et leur micro-environnement sont ciblés et originaux, explorés en utilisant des approches dynamiques, intégrées et transdisciplinaires.

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