Adhésion et signalisation dans le mélanome métastatique

Contexte et objectifs

L’équipe de recherche « Adhésion et signalisation dans le mélanome métastatique » travaille à découvrir de nouvelles vulnérabilités des cellules cancéreuses à travers une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent deux aspects critiques de la biologie des tumeurs : 1) l’initiation et la survie, 2) la progression métastatique.

• Initiation et survie

L’hyperactivation de la voie des MAP Kinases est responsable de la formation et du développement de nombreux types tumoraux. Le mélanome, la forme la plus agressive de cancer de la peau, est l’archétype du cancer induit par la voie MAPK. En effet, tous les mélanomes présentent des altérations génétiques entraînant une activation constitutive de cette voie. Les thérapies ciblées qui bloquent cette voie ont démontré leur efficacité clinique, mais leur impact est limité par le développement de résistance. L’identification de nouvelles cibles dans cette voie pourrait donc améliorer les traitements actuels. Nous avons précédemment établi la fonction d’un régulateur peu connu de la voie MAPK, SPRED1, dans le mélanome. Notre objectif est de découvrir de nouveaux régulateurs de la voie MAPK présentant un potentiel thérapeutique dans le mélanome.

• Progression métastatique

La formation de métastases est la principale cause de mortalité chez les patients atteints de cancer. Pourtant, aucune thérapie approuvée ne cible actuellement la capacité de propagation des cellules cancéreuses. Dans le cas du mélanome, la présence de métastases est associée à une très faible survie malgré l’efficacité des traitements actuels. Nous émettons l’hypothèse qu’une meilleure compréhension des mécanismes favorisant la dissémination tumorale permettra de mettre au jour des vulnérabilités insoupçonnées des cancers agressifs. Le microenvironnement tumoral est apparu comme un régulateur majeur du comportement des cellules cancéreuses. Cependant, son influence sur la dissémination des tumeurs reste floue. Nous avons récemment identifié une coopération entre la concentration locale du facteur de croissance IGF1 et la capacité des cellules tumorales à former des jonctions cellule-cellule dans la régulation de la propagation métastatique du mélanome. Nous cherchons maintenant à découvrir d’autres mécanismes de sensibilité au microenvironnement qui contrôlent la dissémination du mélanome, avec l’objectif à long terme de définir de nouvelles vulnérabilités des cellules cancéreuses métastatiques.

Approches et projets

Nous combinons des études mécanistiques dans des lignées cellulaires de mélanome humain avec des technologies de pointe de manipulation génétique chez le poisson zèbre et des analyses d’échantillons cliniques pour étudier le rôle de candidats régulateurs de l’initiation, de la survie et de la progression métastatique des tumeurs. Nous utilisons toutes les techniques adaptées de biochimie, de biologie cellulaire et de biologie moléculaire pour définir la fonction de nos régulateurs d’intérêt dans des cellules humaines in vitro, y compris dans des modèles 3D de peau humaine. Nous tirons également parti de la génétique puissante et des capacités d’imagerie inégalées du poisson zèbre pour étudier ces mécanismes in vivo. Un modèle bien établi de mélanome primaire chez le poisson zèbre adulte récapitule fidèlement la génétique de la maladie humaine dans un laps de temps relativement court. Nous combinons des manipulations génétiques à haut débit avec de l’imagerie en temps réel dans les mélanomes de poisson zèbre pour tester les gènes candidats et observer les changements de comportement des cellules cancéreuses in situ. En outre, ce modèle se prête bien aux traitements pharmacologiques, ce qui permet de réaliser des études précliniques. Enfin, nous avons accès à des échantillons de mélanome humain grâce à une collaboration avec l’unité d’onco-dermatologie des Hospices civils de Lyon. L’analyse de ces échantillons nous permet soit de générer de nouvelles hypothèses, soit de valider nos résultats chez l’homme.

Les projets actuellement développés dans notre laboratoire comprennent :

• Élucider et cibler le mécanisme par lequel la signalisation IGF1 locale régule la formation des jonctions adhérentes et la migration des cellules de mélanome ;
• Identifier de nouveaux senseurs de surface cliniquement pertinents et qui contrôlent la dissémination du mélanome en utilisant un crible génétique à haut débit dans le poisson zèbre adulte ;
• Définir les communications entre cellules de mélanome et cellules du microenvironnement impliquées dans la progression métastatique à l’aide de transcriptomique à cellule unique dans des échantillons de mélanome humain ;
• Etudier le rôle d’un nouveau régulateur de la voie MAPK dans le maintien et la survie des cellules de mélanome.

Notre programme de recherche vise à améliorer la compréhension actuelle des mécanismes moléculaires à l’origine du maintien des tumeurs et de leur progression métastatique, avec l’objectif à long terme de développer des thérapies innovantes contre les cancers agressifs.