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Apoptose, cancer et développement

Objectifs
L’équipe a développé le concept des récepteurs à dépendance. Ces récepteurs membranaires ont la capacité d’induire la mort cellulaire lorsque leur ligand est absent. Les études actuelles sont focalisées sur (1) l’étude des mécanismes moléculaires permettant la mort induite par ces récepteurs à dépendance, (2) la découverte et la caractérisation de nouveaux récepteurs à dépendance, (3) l’analyse de l’impact physiologique de la fonction pro-apoptotique de ces récepteurs, dans le contrôle de l’échappement tumoral. Enfin, l’équipe cherche à transférer ses connaissances fondamentales vers les patients par le développement de thérapies anticancéreuses personnalisées, basées sur la réactivation de la mort cellulaire via ces récepteurs à dépendance.
Projets
Le groupe développe le concept des récepteurs à dépendance. Ces récepteurs possèdent en effet la propriété de ne pas être inactifs en absence de ligand, mais au contraire, d’induire un processus actif d’apoptose. Une vingtaine de récepteurs à dépendance est connu à ce jour et nous avons fait l’hypothèse que cette activité de récepteur à dépendance est cruciale tant pour le développement embryonnaire que pour la régulation de la tumorigenèse. (Mehlen et al., 2011, Nat Rev Cancer).
Initialement, nous avons proposé que cette fonction de récepteur à dépendance permette de déterminer la localisation/migration des cellules – par exemple neurones ou cellules endothéliales- en éliminant celles se développant dans des régions inappropriées (Thibert et al., 2003, Science; Mille et al., 2009, Nature Cell Biology; Castets et al., 2009, Dev Cell). Dans le contexte du cancer, notre hypothèse est que ces récepteurs seraient des suppresseurs de tumeurs qui limiteraient l’échappement tumoral en induisant l’apoptose des cellules tumorales se développant en dehors du champ d’accessibilité du ligand (Mazelin et al., 2004, Nature ; Castets et al., 2012, Nature). Nous avons démontré cette hypothèse pour certains récepteurs à dépendance, et nous avons montré qu’une large fraction des cancers produisent de manière autocrine les ligands de ces récepteurs à dépendance ce qui est un mécanisme conduisant à l’échappement tumoral (Fitamant et al., 2008, PNAS).
Cette dernière démonstration a permis de proposer que, dans ces cancers présentant un gain de l’expression du ligand, une stratégie thérapeutique pourrait consister à bloquer l’interaction ligand/récepteur. Nous avons pu apporter, pour deux couples récepteurs à dépendance/ligands, la preuve de concept chez l’animal, que l’interférence à l’interaction ligand/récepteur à dépendance est associé à l’inhibition de la croissance tumorale et/ou à la prévention de la progression métastatique (Delloye-Bourgeois et al., 2009, JEM; Delloye-Bourgeois et al., JNCI, 2009; Bouzas et al., JCI, 2010). Un anticorps bloquant l’interaction entre un ligand -netrin-1- et ses récepteurs a dépendance a été développé précliniquement (Grandin et al., Cancer Cell 2016) et a été testé chez les patients atteint de cancer avancés depuis 2017 dans le cadre d’un essai de phase 1 avec des résultats cliniques très encourageants.
Le projet global des membres de l’équipe a donc aujourd’hui deux facettes:
1) un approfondissement des connaissances sur les mécanismes moléculaires en aval de ces récepteurs et ainsi mieux comprendre leur implication dans la progression tumorale.
2) il vise ensuite à accompagner le transfert vers la clinique des résultats obtenus en recherche fondamentale.
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Patrick MEHLEN
patrick.mehlen@lyon.unicancer.fr
04 78 78 28 70Cheney B – 5ème étage
Centre Léon Bérard
Membres de l'équipe
Principaux financements
CNRS / INSERM / Université Claude Bernard Lyon1 / Equipe Labellisée Ligue Contre Le Cancer / ANR / INCA / Fondation ARC / Investissement d’avenir Laboratoire d’Exellence : projet DEVweCAN / Institut Convergence/ Centre Léon Bérard
Principales collaborations nationales
Alain Chedotal, Jorg Stetfeld, Manuel Koch, Pan-Chyr Yang, Dale Bredesen, Jean-Luc Ferrer, Fréderic Padilla, Dan Liebl, Keqiang Ye, Mart saarma, Andreas Trump, Cedric Blanpain, Cyrus Ghajar, Enrico Giraudo, Darren Carpizo, Igor Astsaturov, Yoshinori Murakami, Fanny Mann, Olivier Ayrault, Marie Castets, Fabrice Lavial, Gabriel Ichim.
Publications
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Targeting netrin-3 in small cell lung cancer and neuroblastoma.
Jiang S, Richaud M, Vieugué P, Rama N, Delcros JG, Siouda M, Sanada M, Redavid AR, Ducarouge B, Hervieu M, Breusa S, Manceau A, Gattolliat CH, Gadot N, Combaret V, Neves D, Ortiz-Cuaran S, Saintigny P, Meurette O, Walter T, Janoueix-Lerosey I, Hofman P, Mulligan P, Goldshneider D, Mehlen P, Gibert B. EMBO Molecular Medicine
Niche derived netrin-1 regulates hematopoietic stem cell dormancy via its receptor neogenin-1.Renders S, Svendsen AF, Panten J, Rama N, Maryanovich M, Sommerkamp P, Ladel L, Redavid AR, Gibert B, Lazare S, Ducarouge B, Schönberger K, Narr A, Tourbez M, Dethmers-Ausema B, Zwart E, Hotz-Wagenblatt A, Zhang D, Korn C, Zeisberger P, Przybylla A, Sohn M, Mendez-Ferrer S, Heikenwälder M, Brune M, Klimmeck D, Bystrykh L, Frenette PS, Mehlen P, de Haan G, Cabezas-Wallscheid N, Trumpp A. Nature Communications
Immune checkpoint inhibitor treatment of a first cancer is associated with a decreased incidence of second primary cancer.Heudel P, Chabaud S, Perol D, Flechon A, Fayette J, Combemale P, Tredan O, Desseigne F, de la Fouchardiere C, Boyle H, Perol M, Bachelot T, Cassier P, Avrillon V, Terret C, Michallet AS, Neidhardt-Berard EM, Nicolas-Virelizier E, Dufresne A, Belhabri A, Brahmi M, Lebras L, Nicolini F, Sarabi M, Rey P, Bonneville-Levard A, Rochefort P, Provensal AM, Eberst L, Assaad S, Swalduz A, Saintigny P, Toussaint P, Guillermin Y, Castets M, Coutzac C, Meeus P, Dupré A, Durand T, Crochet H, Fervers B, Gomez F, Rivoire M, Gregoire V, Claude L, Chassagne-Clement C, Pilleul F, Mognetti T, Russias B, Soubirou JL, Lasset C, Chvetzoff G, Mehlen P, Beaupère S, Zrounba P, Ray-Coquard I, Blay JY. ESMO Open
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Netrin-1 and its receptor DCC modulate survival and death of dopamine neurons and Parkinson’s disease features.
Jasmin M, Ahn EH, Voutilainen MH, Fombonne J, Guix C, Viljakainen T, Kang SS, Yu LY, Saarma M, Mehlen P, Ye K. The EMBO Journal
BDNF and Netrin-1 repression by C/EBPβ in the gut triggers Parkinson’s disease pathologies, associated with constipation and motor dysfunctions.Ahn EH, Kang SS, Liu X, Cao X, Choi SY, Musazzi L, Mehlen P, Ye K. Progress in Neurobiology
Blocking SHH/Patched Interaction Triggers Tumor Growth Inhibition through Patched-Induced Apoptosis.Bissey PA, Mathot P, Guix C, Jasmin M, Goddard I, Costechareyre C, Gadot N, Delcros JG, Mali SM, Fasan R, Arrigo AP, Dante R, Ichim G, Mehlen P, Fombonne J. Cancer Research
Netrin-1 promotes naive pluripotency through Neo1 and Unc5b co-regulation of Wnt and MAPK signalling.Huyghe A, Furlan G, Ozmadenci D, Galonska C, Charlton J, Gaume X, Combémorel N, Riemenschneider C, Allègre N, Zhang J, Wajda P, Rama N, Vieugué P, Durand I, Brevet M, Gadot N, Imhof T, Merrill BJ, Koch M, Mehlen P, Chazaud C, Meissner A, Lavial F. Nature Cell Biology
Neogenin neutralization prevents photoreceptor loss in inherited retinal degenerationCharish J, Shabanzadeh AP, Chen D, Mehlen P, Sethuramanujam S, Harada H, Bonilha VL, Awatramani G, Bremner R, Monnier PP. The Journal of Clinical Investigation
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Netrin-1 and Its Receptor DCC Are Causally Implicated in Melanoma Progression
Boussouar A, Tortereau A, Manceau A, Paradisi A, Gadot N, Vial J, Neves D, Larue L, Battistella M, Leboeuf C, Lebbé C, Janin A, Mehlen P. Cancer Research
Cancer-Associated Fibroblasts Produce Netrin-1 to Control Cancer Cell PlasticitySung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, Chen HW, Bernard D, Yang PC, Bernet A, Depil S, Mehlen P Cancer Research
Synergistic Activity of Floor-Plate- and Ventricular-Zone-Derived Netrin-1 in Spinal Cord Commissural Axon GuidanceMoreno-Bravo JA, Roig Puiggros S, Mehlen P, Chédotal A Neuron
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The Proto-oncogene c-Kit Inhibits Tumor Growth by Behaving as a Dependance Receptor
Wang H, Boussouar A, Mazelin L, Tauszig-Delamasure S, Sun Y, Goldschneider D, Paradisi A, Mehlen P Molecular Cell
The dependence receptor TrkC regulates the number of sensory neurons during DRG developmentMénard M, Costechareyre C, Coelho-Aguiar JM, Jarrosson-Wuilleme L, Rama N, Blachier J, Kindbeiter K, Bozon M, Cabrera JR, Dupin E, Le Douarin N, Mehlen P, Tauszig-Delamasure S Developmental Biology
Ultrasound molecular imaging as a non-invasive companion diagnostic for netrin-1 interference therapy in breast cancerWischhusen J, Wilson KE, Delcros JG, Molina-Peña R, Gibert B, Jiang S, Ngo J, Goldschneider D, Mehlen P, Willmann JK, Padilla F. Theranostics Theranostics
Notch Signaling in the Tumor MicroenvironmentMeurette O, Mehlen P Cancer Cell
The Ectodysplasin receptor EDAR acts as a tumor suppressor in melanoma by conditionally inducing cell deathVial J, Royet A, Cassier P, Tortereau A, Dinvaut S, Maillet D, Gratadou-Hupon L, Creveaux M, Sadier A, Tondeur G, Léon S, Depaepe L, Pantalacci S, de la Fouchardière A, Micheau O, Dalle S, Laudet V, Mehlen P, Castets M Cell Death and Differentiation
Hey1- and p53-dependent TrkC proapoptotic activity controls neuroblastoma growthMénard M, Costechareyre C, Ichim G, Blachier J, Neves D, Jarrosson-Wuilleme L, Depping R, Koster J, Saintigny P, Mehlen P, Tauszig-Delamasure S PLoS Biology
Dependence receptors – the dark side awakensNegulescu AM, Mehlen P FEBS Journal
Hepatocellular carcinoma-associated depletion of the netrin-1 receptor Uncoordinated Phenotype-5A (UNC5A) skews the hepatic unfolded protein response towards prosurvival outcomesBarnault R, Lahlali T, Plissonnier ML, Romero-López C, Laverdure N, Ducarouge B, Rivoire M, Mehlen P, Zoulim F, Parent R Biochemical and Biophysical Research Communications
Commissural neurons transgress the CNS/PNS boundary in absence of ventricular zone-derived netrin 1Moreno-Bravo JA, Roig Puiggros S, Blockus H, Dominici C, Zelina P, Mehlen P, Chédotal A Development
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Reciprocal antagonism between the netrin-1 receptor uncoordinated-phenotype-5A (UNC5A) and the hepatitis C virus
Plissonnier ML, Lahlali T, Raab M, Michelet M, Romero-López C, Rivoire M, Strebhardt K, Durantel D, Levrero M, Mehlen P, Zoulim F, Parent R Oncogene
DNA methylation signal has a major role in the response of human breast cancer cells to the microenvironmentMathot P, Grandin M, Devailly G, Souaze F, Cahais V, Moran S, Campone M, Herceg Z, Esteller M, Juin P, Mehlen P, Dante R Oncogenesis
Alu RNA accumulation induces epithelial-to-mesenchymal transition by modulating miR-566 and is associated with cancer progressionDi Ruocco F, Basso V, Rivoire M, Mehlen P, Ambati J, De Falco S, Tarallo V. Oncogene
p53-dependent programmed necrosis controls germ cell homeostasis during spermatogenesisNapoletano F, Gibert B, Yacobi-Sharon K, Vincent S, Favrot C, Mehlen P, Girard V, Teil M, Chatelain G, Walter L, Arama E, Mollereau B PLoS Genetics
Non-canonical NOTCH3 signalling limits tumour angiogenesisLin S, Negulescu A, Bulusu S, Gibert B, Delcros JG, Ducarouge B, Rama N, Gadot N, Treilleux I, Saintigny P, Meurette O, Mehlen P Nature Comunications
Floor-plate-derived netrin-1 is dispensable for commissural axon guidanceDominici C, Moreno-Bravo JA, Puiggros SR, Rappeneau Q, Rama N, Vieugue P, Bernet A, Mehlen P, Chédotal A Nature
Ephrin-B3 supports glioblastoma growth by inhibiting apoptosis induced by the dependence receptor EphA4.Royet A, Broutier L, Coissieux MM, Malleval C, Gadot N, Maillet D, Gratadou-Hupon L, Bernet A, Nony P, Treilleux I, Honnorat J, Liebl D, Pelletier L, Berger F, Meyronet D, Castets M, Mehlen P. Oncotarget
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Structural decoding of netrin-4 reveals a regulatory function towards mature basement membranes
Reuten R, Patel TR, McDougall M, Rama N, Nikodemus D, Gibert B, Delcros JG, Prein C, Meier M, Metzger S, Zhou Z, Kaltenberg J, McKee KK, Bald T, Tüting T, Zigrino P, Djonov V, Bloch W, Clausen-Schaumann H, Poschl E, Yurchenco PD, Ehrbar M, Mehlen P, Stetefeld J, Koch M Nature Communications
Inhibition of DNA methylation promotes breast tumor sensitivity to netrin-1 interferenceGrandin M, Mathot P, Devailly G, Bidet Y, Ghantous A, Favrot C, Gibert B, Gadot N, Puisieux I, Herceg Z, Delcros JG, Bernet A, Mehlen P, Dante R EMBO Mol Med
Netrin-1 Interrupts Amyloid-β Amplification, Increases sAβPPα in vitro and in vivo, and Improves Cognition in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease.Spilman PR, Corset V, Gorostiza O, Poksay KS, Galvan V, Zhang J, Rao R, Peters-Libeu C, Vincelette J, McGeehan A, Dvorak-Ewell M, Beyer J, Campagna J, Bankiewicz K, Mehlen P, John V, Bredesen DE. Journal of Alzheimer's Disease
Epidermal Growth Factor Receptor-Dependent Mutual Amplification between Netrin-1 and the Hepatitis C Virus.Plissonnier ML, Lahlali T, Michelet M, Lebossé F, Cottarel J, Beer M, Neveu G, Durantel D, Bartosch B, Accardi R, Clément S, Paradisi A, Devouassoux-Shisheboran M, Einav S, Mehlen P, Zoulim F, Parent R. PLOS Biology
Structural Decoding of the Netrin-1/UNC5 Interaction and its Therapeutical Implications in Cancers.Grandin M, Meier M, Delcros JG, Nikodemus D, Reuten R, Patel TR, Goldschneider D, Orriss G, Krahn N, Boussouar A, Abes R, Dean Y, Neves D, Bernet A, Depil S, Schneiders F, Poole K, Dante R, Koch M, Mehlen P, Stetefeld J. Cancer Cell
Targeting netrin-1/DCC interaction in diffuse large B-cell and mantle cell lymphomasBroutier L, Creveaux M, Vial J, Tortereau A, Delcros JG, Chazot G, McCarron MJ, Léon S, Pangault C, Gadot N, Colombe A, Boulland ML, Blachier J, Marie JC, Traverse-Glehen A, Donzé O, Chassagne-Clément C, Salles G, Tarte K, Mehlen P, Castets M EMBO Mol Med .
Netrin-1 Protects Hepatocytes Against Cell Death Through Sustained Translation During the Unfolded Protein ResponseLahlali T, Plissonnier ML, Romero-López C, Michelet M, Ducarouge B, Berzal-Herranz A, Zoulim F, Mehlen P, Parent R Cell Mol Gastroenterol Hepatol
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Dependence Receptors and Cancer: Addiction to Trophic Ligands.
Gibert B, Mehlen P. Cancer Research