Epitopes Tumoraux Non Conventionnels, Présentation Antigénique et Ingénierie des Cellules T
Scope scientifique
Les néoépitopes associés aux mutations jouent un rôle majeur dans la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (immune checkpoint inhibitors) et sont actuellement utilisés dans des vaccins anticancéreux et/ou des stratégies d’immunothérapies cellulaires T de type TCR T cells. Cependant, le développement de ces approches personnalisées reste complexe et peu adapté à de nombreux cancers présentant une faible charge mutationnelle. Il est donc crucial d’identifier de nouvelles familles d’antigènes spécifiques des tumeurs, partagés entre les patients, afin de proposer des immunothérapies prêtes à l’emploi (« off the shelf »), en particulier dans les tumeurs caractérisées par une charge mutationnelle faible.
De plus, l’amplification de la réponse immunitaire et l’élargissement à d’autres antigènes que ceux utilisés dans le vaccin sont des éléments essentiels pour le succès d’une stratégie vaccinale. Il est en effet maintenant établi, dans différentes approches de vaccins anti-tumoraux, que la réponse thérapeutique chez les patients est liée à l’activation de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) reconnaissant non seulement les antigènes du vaccin, mais aussi de multiples autres antigènes tumoraux endogènes. Cet epitope spreading est la conséquence de la capture et de la présentation par les cellules dendritiques infiltrant la tumeur (DCs) des antigènes tumoraux libérés par les cellules tumorales tuées par les CTL dirigés contre les antigènes du vaccin. Dans ce contexte, les DCs sont hautement spécialisées dans la capture, l’aprêtement et la présentation des antigènes, et de nombreuses études ont identifié la sous-population de DC dites cDC1 comme spécialisée dans cette présentation croisée des antigènes tumoraux.
L’équipe se concentre donc sur l’identification et la validation de nouveaux épitopes tumoraux partagés dérivés de rétrovirus endogènes humains (HERVs) ou d’un contrôle alternatif de la traduction d’oncogènes. Plusieurs programmes de recherche translationnelle sont en cours de développement ainsi que des approches innovantes visant à améliorer l’efficacité thérapeutique des vaccins contre le cancer en augmentant la présentation des antigènes par les DCs et l’epitope spreading. Enfin, nous travaillons également sur l’optimisation des lymphocytes T à l’aide d’outils d’édition génique (comme CRISPR-Cas9) afin d’améliorer les paramètres associés à leur activation contre des cellules tumorales, et notamment dans le cas où les épitopes ciblés sont exprimés en faible densité.
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Stephane DEPIL, MD, PhD
Stephane.depil@lyon.unicancer.frJenny VALLADEAU-GUILEMOND, DR2 INSERM
Jenny.valladeau-guilemond@lyon.unicancer.fr
Tel : 04 78 78 20 80