Une protéine de l’immunité impliquée dans la réparation de l’ADN

L’équipe “Inflammasome et cancer” dirigée par Virginie Petrilli, révèle le rôle inattendu de NLRP3, une molécule clé de l’immunité, dans la préservation du génome cellulaire. Une découverte inattendue permettant de mieux comprendre les mécanismes de réparation de l’ADN.

Connue jusqu’ici pour son rôle face aux infections, la protéine NLRP3 se révèle être aussi une alliée de poids dans un tout autre registre : la réparation de l’ADN. C’est ce que vient de démontrer une équipe du CRCL, dans une étude publiée dans la revue Nucleic Acids Research. Ces travaux apportent un nouveau regard sur les mécanismes par lesquels nos cellules protègent leur patrimoine génétique face aux agressions quotidiennes.

L’ADN et les mécanismes de réparation

Chaque jour, notre ADN subit des milliers d’atteintes, provoquées aussi bien par des sources extérieures, comme les rayons UV que par le fonctionnement normal de la cellule. Parmi les lésions les plus redoutées figurent les cassures double brin, lorsque les deux brins de la double hélice sont rompus. Une situation critique pour l’organisme, qui risque, si la réparation est imparfaite, de laisser s’accumuler des mutations à l’origine de cancers.

Pour prévenir ce risque, les cellules disposent de deux voies principales de réparation. La recombinaison homologue (RH), la plus précise, nécessite une étape préparatoire appelée « résection », qui consiste à recouper un des deux brins endommagés. L’autre voie, la jonction des extrémités non homologues (NHEJ), est plus rapide bien que sujette aux erreurs.

NLRP3, au-delà de la réaction immunitaire

C’est dans l’étape de résection que les chercheurs ont mis en évidence le rôle de NLRP3. Longtemps étudiée pour sa participation au système immunitaire, cette protéine semble aussi agir en faveur de la recombinaison homologue. En facilitant la résection, NLRP3 rend possible une réparation fidèle de l’ADN.

En l’absence de cette molécule, la réparation homologue est inefficace, peinant à réparer de manière effective les cassures double brin. Les cellules cancéreuses sont également touchées et deviennent vulnérables à une classe de médicaments : les inhibiteurs de PARP (ou PARPi), utilisés notamment contre les cancers du sein triple négatif et les cancers de l’ovaire. Ces traitements ciblent les cellules ayant une réparation homologue altérée. Par l’inhibition d’une autre voie de réparation, cette molécule pousse les cellules cancéreuses vers la mort cellulaire.

Une interaction clé avec la protéine REV7

Ces travaux mettent en avant l’interaction entre NLRP3 et une autre protéine : REV7. Celle-ci est connue pour freiner la résection de l’ADN via son rôle dans le complexe Shieldin, un acteur du système NHEJ. NLRP3 interagit directement avec REV7, la neutralisant et levant ainsi le blocage sur la recombinaison homologue.

Ainsi, en supprimant simultanément NLRP3 et REV7, les cellules retrouvent leur capacité de réparation et deviennent de nouveau résistantes aux inhibiteurs de PARP. Ce phénomène rappelle ce qui est observé dans les cellules cancéreuses portant des mutations dans le gène clé de la recombinaison homologue BRCA1.

 

 

Un regard neuf sur les mécanismes de résistance aux traitements

Cette étude révèle que cette protéine favorise la voie de réparation la plus précise, contribuant ainsi aux cellules de préserver l’intégrité du génome et de limiter l’apparition de mutations. En identifiant un nouveau régulateur de la réparation de l’ADN, ces travaux offrent un nouveau regard sur la compréhension des mécanismes de résistance aux PARPi.