Ciblage des fonctions non-canoniques des protéines dans le cancer
Objectifs
La recherche de l’équipe vise à élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires qui relient les voies de l’inflammation au développement tumoral. Aujourd’hui, l’inflammation est considérée comme l’une des caractéristiques majeures du cancer, car elle favorise les différentes étapes de la tumorigenèse. Au-delà de la réponse inflammatoire mettant en œuvre des interactions entre cellules cancéreuses et les cellules du microenvironnement, l’équipe se concentre sur l’étude de ces mécanismes au sein de la cellule cancéreuse elle-même.
Dans ce contexte, la protéine MyD88 (Myeloid Differentiation primary response 88) joue un rôle majeur, située à l’interface de voies de signalisation impliquées dans l’inflammation et la progression tumorale. MyD88 est une protéine adaptatrice essentielle à la transduction des signaux en aval des récepteurs Toll-like (TLR), ainsi que des récepteurs de l’IL-1 et de l’IL-18, et participe directement à l’activation de programmes pro-inflammatoires et oncogéniques. L’équipe a également démontré que MYD88 interagit avec ERK, interaction indispensable à la transformation néoplasique par RAS.
MyD88 constitue de fait une cible thérapeutique de choix. En ce sens, les travaux antérieures de l’équipe ont mis en évidence que l’altération de l’interaction entre MyD88 et ERK entraine une mort immunogène des cellules cancéreuses. Nos projets actuels visent à comprendre les mécanismes moléculaires et structuraux qui régulent l’activité de MyD88 et soutiennent son implication dans l’oncogenèse afin d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Projets
- Rôle de modifications post-traductionnelles de MyD88: Des approches structurales sont utilisées afin de caractériser ces modifications et comprendre leur impact sur la conformation et les interactions de MyD88. En parallèle, des études fonctionnelles permettront d’évaluer comment ces modifications influencent la signalisation inflammatoire et la transformation cellulaire. L’objectif est de mettre en évidence de nouveaux mécanismes pathologiques et d’identifier des vulnérabilités exploitables à des fins thérapeutiques.
- Impact de la mutation oncogénique de MyD88 sur les formes extra-ganglionnaires des lymphomes B. La mutation MYD88L265P, présente dans ~70 % des lymphomes à grandes cellules B extra-ganglionnaires semble impliquée dans ce tropisme. Nos résultats suggèrent que les facteurs de transcription embryonnaires initialement décrits comme inducteurs de la transition épithélio-mésenchymateuse pourraient également promouvoir le développement de lymphomes extra-ganglionnaires. Nos travaux s’attachent à décrypter les mécanismes moléculaires sous-jacents.
- Inhibition de l’interaction ERK–MyD88: Notre équipe a identifié et validé cette interaction comme cible thérapeutique dans différents modèles de tumeurs, y compris les lymphomes. De plus, son inhibition induit une mort cellulaire immunogène et permet de contourner les résistances classiques aux thérapies ciblées. Nous développons actuellement en collaboration avec TheraPPI, startup issue de l’équipe, des inhibiteurs puissants et sélectifs, en combinant des approches structurales de pointe (cristallographie, RMN). Ces inhibiteurs constitueront des outils de recherche uniques et permettront de valider notre approche en clinique.
En explorant les mécanismes qui régulent l’activité de MyD88 et en identifiant ses altérations critiques dans le cancer, notre équipe construit les bases scientifiques nécessaires au développement de nouvelles approches thérapeutiques en oncologie.
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Toufic RENNO
toufic.renno@lyon.unicancer.fr+33 4 69 16 66 29
Centre Léon Bérard
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FranceIsabelle COSTE
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