KidsCaN – Neurosciences du cancer et métastase des cancers pédiatriques

Objectifs

Les cancers pédiatriques se caractérisent par leur extrême hétérogénéité en termes de localisation, de cellule d’origine, de caractéristiques génétiques/épigénétiques, de mécanismes étiologiques et de pronostic. Ils partagent néanmoins la propriété d’émerger dans des organismes en croissance, faisant du contexte développemental un acteur à part entière du processus tumoral et métastatique chez l’enfant. Cela implique des mécanismes oncogéniques différents de ceux de l’adulte, liés à l’immaturité de l’organisme, et nécessite des programmes de recherche et des approches expérimentales spécifiques pour décrypter ces pathologies énigmatiques en de nombreux points.

L’objectif central de l’équipe KidsCaN est de déchiffrer les interactions fonctionnelles entre les processus embryogéniques et les propriétés tumorales et métastatiques des cancers pédiatriques, en particulier ceux touchant le système nerveux. Notre modèle d’étude principal est le neuroblastome (NB), tumeur emblématique du système nerveux périphérique. Le NB survient chez les jeunes enfants, la moitié des cas étant diagnostiqués avant l’âge de deux ans et parfois dès la période fœtale. Nous cherchons à déchiffrer comment les tissus et réseaux en construction, en particulier les systèmes nerveux et vasculaires, façonnent les propriétés des cellules cancéreuses. L’objectif sous-jacent est d’ouvrir la voie à de nouvelles thérapies exploitant ces spécificités pédiatriques et, à terme, de proposer des stratégies dédiées au soin de la population pédiatrique.

Projets

Les travaux de l’équipe s’appuient sur des approches de modélisation innovantes, qui permettent de reproduire et d’étudier l’environnement immature et dynamique dans lequel progressent les cancers pédiatriques. En particulier, nous exploitons et développons des techniques de modélisation et d’analyse des réseaux nerveux et vasculaires en cours de maturation. Nos expertises comprennent notamment des micro-manipulations dans l’embryon aviaire et des approches d’imagerie multi-échelles (imagerie 3D à feuille de lumière, vidéomicroscopie, imagerie confocale), des approches d’optogénétique et d’électrophysiologie. L’ensemble de nos projets prennent un appui fondamental sur la production et l’analyse bio-informatique de données omiques spatiales et sur cellules uniques. L’association de ces techniques ouvre un champ d’investigation inédit, dédié à l’étude des cancers pédiatriques ; ainsi nous travaillons autour de 3 axes principaux :

AXE 1 : Impact du système nerveux périphérique en développement et de l’activité électro-chimique sur les tumeurs pédiatriques du système nerveux

Le neuroblastome (NB) se développe dans les tissus du système nerveux périphérique en développement, au niveau des ganglions sympathiques ou de la glande médullo-surrénale. Malgré la localisation et l’origine nerveuse du NB, l’impact de l’activité neuronale sur les caractéristiques des tumeurs neuroblastiques – notamment leur hétérogénéité et leur plasticité – et sur la progression métastatique est totalement inconnu.  Notre objectif est de décrypter l’ensemble des interactions fonctionnelles neuro-cancéreuses dans le NB, au niveau anatomique, électrophysiologique et moléculaire. Nous déployons des approches expérimentales d’interface entre les neurosciences et l’oncologie afin d’établir une vue exhaustive et dynamique des dialogues neuro-NB.  Notre objectif sous-jacent est d’identifier de nouveaux points d’entrée thérapeutique et de préciser les sous-types de NB qui bénéficieraient de thérapies axées sur les dialogues neuro-NB chez l’enfant.

AXE 2 : Détournement des modalités de migration embryonnaires au cours de la métastase des cancers pédiatriques

Les approches expérimentales de modélisation du NB dans l’embryon aviaire nous ont permis de décrire les trajectoires de sa dissémination métastatique dans les tissus embryonnaires. Nous avons montré que les cellules métastatiques de NB rejoignent l’aorte embryonnaire et les nerfs périphériques pour disséminer et s’installer dans des sites secondaires tels que la moelle osseuse. Notre hypothèse est que les voies particulières de dissémination des NB sont intrinsèquement liées à leur origine cellulaire -la crête neurale- et à leur émergence dans un environnement embryonnaire. Plus précisément, nous explorons l’idée que la dissémination des NB via l’aorte et les nerfs périphériques repose sur le détournement de mécanismes et de voie de signalisation embryonnaires. Notre objectif est d’extraire et d’évaluer la fonction des voies de signalisation clés qui soutiennent ces modes atypiques de dissémination métastatique et de décrire leur impact sur la spatio-temporalité de la progression de la maladie.

AXE 3 : Interactions entre les cellules cancéreuses métastatiques pédiatriques et l’écosystème de la moelle osseuse

Site d’émergence de certains cancers, comme les leucémies, ou de dissémination métastatique, comme les neuroblastomes, l’environnement de la moelle osseuse occupe une place clé en oncologie pédiatrique. A l’appui d’une combinaison de modèles innovant de moelle osseuse fœtale et pédiatrique que nous développons, nous cherchons à déterminer comment la présence précoce de cellules de NB dans la moelle osseuse fœtale impacte son développement et les contingents cellulaires qui y résident. Réciproquement, nous étudions l’impact des contingents médullaires, et en particulier des cellules souches mésenchymateuses fœtales et pédiatriques, sur la dynamique des états phénotypiques des NBs, et leur lien avec la cinétique de la maladie en clinique.

L’équipe KidsCaN fait partie du réseau React4kids, et est impliquée dans l’enseignement de plusieurs Masters (Master Cancérologie de Lyon, Master Cancérologie de Paris Saclay).