Hépatites Virales et Pathogénèse des Maladies Chroniques du Foie

Objectifs

Contexte et objectifs généraux

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cinquième cancer le plus fréquent dans le monde et occupe la troisième place en termes de mortalité associée à cette maladie. Dans le monde, les infections chroniques par les virus HBV et HCV constituent la principale cause des maladies du foie conduisant au CHC, tandis que la sur-infection par le virus de l’hépatite Delta (HDV) avec le HBV accélère considérablement la progression de la maladie. Les lésions hépatiques induites par l’alcool et la stéatohépatite non alcoolique (NASH) sont des causes fréquentes et croissantes de CHC, en particulier dans les pays occidentaux.

L’infection chronique par HBV est la maladie infectieuse chronique la plus répandue dans le monde avec plus de 250 millions d’individus concernés et, par conséquent, la première cause de CHC et un problème majeur de santé publique. L’infection par le HBV est un modèle de persistance virale, car la plupart des patients infectés ne se débarrassent jamais du minichromosome de ce virus et portent certaines de ses séquences intégrées dans l’ADN de l’hôte. La résolution clinique de l’infection nécessite le contrôle des génomes viraux persistants et des cellules infectées résiduelles par le système immunitaire. Le traitement actuel des mono-infections chroniques par HBV avec des analogues nucléosidiques ne permet qu’une suppression virale dépendante de la poursuite du traitement. Enfin, la prise en charge des patients co-infectés par HBV et HDV est limitée par le faible taux de réponse au traitement par interféron, seule molécule active sur ce dernier.

Quant à l’infection par le HCV, bien qu’une révolution thérapeutique ait été observée ces dernières années, permettant la guérison de la plupart des patients, un risque résiduel de développement de CHC demeure. Les mécanismes possibles impliqués dans le CHC induit par le HCV comprennent la reprogrammation du métabolisme hépatique par le HCV, le stress et l’inflammation cellulaires chroniques, et d’autres modulations des voies de signalisation cellulaire. Egalement, les connaissances générées par les études sur HCV peuvent devenir pertinentes pour la compréhension des maladies hépatiques et du CHC induits par l’alcool ou la NASH.

Dans ce contexte, et au cours du contrat 2021-2025, les priorités de recherche suivantes basées sur deux axes principaux seront développées :

1) Biologie de l’ADNc du HBV, le minichromosome viral : vers une inactivation ou une dégradation (groupe B. Testoni & F. Zoulim)

2) Pathogénie moléculaire des maladies du foie et prédisposition au CHC (groupes de B. Bartosch, F. Lebossé & R. Parent)

Projets

Axe 1 : Persistance et guérison de l’infection par le virus de l’hépatite B

Les traitements antiviraux actuels de l’hépatite B chronique permettent d’obtenir une suppression virale, c’est-à-dire de ramener la charge virale de l’ADN sérique du HBV en dessous de la limite de quantification chez la majorité des patients. Cependant, la production de protéines virales continue et un traitement à vie est nécessaire pour maintenir l’infection sous contrôle. En effet, les traitements antiviraux sont incapables d’éliminer l’ADNccc du noyau des hépatocytes infectés. L’ADNccc est enroulé sous forme de nucléosomes pour former une structure stable et chromatinisée qui est régulée par des mécanismes épigénétiques et est responsable de la persistance et du rebond viral après l’arrêt du traitement. De plus, la capacité du HBV à s’intégrer dans le génome de l’hôte empêche une « cure de stérilisation » complète. La réplication virale résiduelle, la production d’antigènes et la persistance de séquences virales intégrées chez la plupart des patients sous traitement contribuent largement au risque résiduel de CHC, même chez les patients dits ‘virosupprimés’.

De nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires pour surmonter la persistance du HBV dans les cellules infectées en éradiquant ou en réduisant au silence transcriptionnel l’ADNccc viral. Le développement de nouvelles combinaisons thérapeutiques basées sur des antiviraux à action directe et des approches immunomodulatrices nécessite la définition de nouveaux critères d’évaluation de l’efficacité du traitement ainsi que le développement et la validation de nouveaux biomarqueurs non invasifs du pool d’ADNcc intrahépatique.

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Axe 2 : Pathogénie moléculaire des maladies du foie et prédisposition au CHC

Avec l’arrivée en clinique de nouvelles stratégies de traitement antiviral à action directe qui éliminent efficacement le HCV, réduisent ou permettent une régression de la fibrose hépatique, et diminuent le risque de CHC associé au HCV, l’axe abordera de nouvelles pistes. Sur la base de notre expertise en pathologie moléculaire du HCV, nous avons commencé à rechercher les dénominateurs communs des pathologies qui sous-tendent l’hépatite chronique B/D, la maladie alcoolique du foie et l’obésité/syndrome métabolique (NASH). Dans toutes ces étiologies, il a été démontré que les flux métaboliques altérés, le stress oxydatif, l’inflammation et la signalisation cellulaire remaniée ont un impact sur la progression de la maladie. L’identification de cibles moléculaires communes, de voies de signalisation ou de réactions inflammatoires partagées par ces étiologies aura un impact clinique bénéfique en raison du manque d’options thérapeutiques pour la fibrose hépatique et en particulier la cirrhose et le CHC.

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