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Immunosurveillance du cancer et ciblage thérapeutique

OBJECTIFS SCIENTIFIQUES

Les avancées majeures de l’immunothérapie, en particulier celles ciblant les lymphocytes T ont conduit à des progrès significatifs dans le traitement des cancers. Néanmoins, l’efficacité clinique de ces approches demeure variable. De plus, les lymphocytes T ne sont pas autonomes dans leurs fonctions effectrices et dépendent étroitement des cellules de l’immunité innée. Dans ce contexte, les travaux de notre équipe s’inscrivent dans une démarche visant à placer l’immunité innée au cœur des stratégies d’immuno-oncologie.

Les recherches menées par l’équipe ont pour objectifs de caractériser les mécanismes par lesquels les cellules de l’immunité innée (i) détectent les lésions précancéreuses et (ii) collaborent avec les lymphocytes T et B pour contrôler les tumeurs dites « immuno-actives ». Les cellules de l’immunité innée, sentinelles du système immunitaire, constituent la majorité des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs solides et s’imposent ainsi comme des cibles émergentes et stratégiques pour le développement de nouvelles approches d’immunothérapie.

Notre hypothèse centrale est que l’identification des mécanismes de détection innée des cellules en cours de transformation, ainsi que l’analyse du rôle des cellules innées dans le contrôle des tumeurs établies, ouvrira la voie à :

  • de nouvelles stratégies d’immuno-prévention, au stade précancéreux ou avant la rechute ;
  • des stratégies thérapeutiques innovantes, aux stades avancés, en complément des immunothérapies actuelles ciblant les lymphocytes T.

AXES DE RECHERCHE

Les travaux de l’équipe CISTAR reposent sur une recherche fondamentale et exploratoire structurée autour de deux axes complémentaires :

Axe 1 – Mécanismes de surveillance immunitaire innée des lésions précancéreuses

La surveillance immunitaire joue un rôle clé aux stades précoces de la carcinogenèse, et la transition entre l’état précancéreux et le cancer invasif constitue une étape critique du développement tumoral via un échappement au système immunitaire. Pourtant, les mécanismes de l’immunité innée impliqués dans la reconnaissance et l’élimination des cellules précancéreuses restent largement méconnus. Dans cet axe, nous visons à identifier et caractériser les mécanismes de détection innée actifs aux stades précancéreux, et possiblement contournés ou inhibés dans les tumeurs établies. Ces travaux devraient conduire à l’émergence de nouveaux concepts et au développement de stratégies préventives ou thérapeutiques innovantes basées sur l’immunité innée, pour intercepter l’émergence ou la progression du cancer.

Nous exploitons pour cela des contextes cliniques humains uniques, permettant l’accès à des tissus frais ou fixés de lésions précancéreuses :

  • les polypes colorectaux
  • les lésions STIC (Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma) dans le cancer de l’ovaire
  • l’hyperplasie canalaire atypique (ADH) dans le cancer du sein.

Nous développons et utilisons des modèles expérimentaux complémentaires de la tumorigenèse, incluant des modèles murins génétiquement modifiés ainsi que des modèles in vitro innovants (organoïdes…).

Axe 2 – Mécanismes de contrôle immunitaire inné des tumeurs établies

Le second axe tire avantage de situations cliniques rares mais particulièrement informatives, à savoir des tumeurs dites « immuno-actives », caractérisées par une réponse immunitaire spontanée et efficace. Nous nous focalisons notamment sur :

  • les tumeurs associées à des syndromes neurologiques paranéoplasiques
  • les cancers associés à des régressions spontanées, comme le neuroblastome de bas risque.

Ces tumeurs se distinguent par une forte infiltration de lymphocytes T et B et de cellules dendritiques, souvent organisés fonctionnellement en structures lymphoïdes tertiaires, et la production locale de plasmocytes producteurs d’anticorps, témoignant d’une réponse immunitaire locale et spécifique d’antigènes. Cependant, les mécanismes par lesquels les cellules de immunitaires innées promeuvent cette réponse antitumorale et participent au contrôle tumoral restent largement inexplorés.

À travers une analyse approfondie des coopérations entre systèmes immunitaires inné et adaptatif dans ces situations, nous visons à identifier de nouvelles cibles et stratégies d’immunothérapies, en particulier pour les patients résistants aux traitements actuels.

 

ORGANIGRAMME DE L’EQUIPE


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Principaux financements

Université Claude Bernard Lyon I
Institut National du Cancer (INCa)
Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC)
Ligue Contre le Cancer
Agence Nationale pour la Recherche (ANR)
Laboratoire d’Excellence (LabEx) DevWeCan (Grand Emprunt)
Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)

Fondation Bristol Myers Squibb (BMS)

AstraZeneca

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Publications